赵宇迪 黄明星

    乙型肝炎(乙肝)是全球主要的公共卫生威胁。WHO 在2021 年发布的统计报告显示，截至2019 年在全球范围内有超过2.95 亿人患有慢性乙肝(慢乙肝)，每年有超过82.1 万人死于HBV 感染或乙肝相关并发症[1]。在未经过系统性治疗的情况下，8%～20%的患者在5 年内发展为肝硬化，其中20%的患者为失代偿期，两者的5 年内病死率分别为15%和> 60%，对患者的生命健康安全造成了严重威胁[2]。现阶段乙肝抗病毒药物的治疗已经可以达到长期抑制HBV DNA 复制水平的目标，但是对于大部分HBeAg 阳性的患者，仍然无法实现HBeAg 的完全清除[3]。人体自身的免疫系统可以通过Fc 介导细胞毒性作用和吞噬细胞的吞噬作用清除被感染的肝细胞，而通过体外合成特异性和中和活性强的中和抗体可以有效地模拟这一进程，从而有效降低病毒表面抗原载量[4-5]。本文就中和抗体在慢乙肝中的治疗现状及新药物研发的进展进行一一综述，以探究中和抗体未来可能的发展方向及应用前景。

    一、目前慢乙肝的主要治疗方法以及存在的挑战

    目前慢乙肝的一线治疗用药包括聚乙二醇干扰素(Peg-IFN)和核苷类似物(NAs)。这两类药物虽然是针对HBV 的一线用药，但是其对HBV 持续复制的源泉——模板共价闭合环状DNA(cccDNA)微小染色体库作用有限[6]。尽管IFN 可在一定程度上清除cccDNA，但极少量的cccDNA也会导致乙肝复发[7]。虽然现阶段已有研究机构针对cccDNA 进行研究，例如直接靶向cccDNA 的CRISPR 或其他基因编辑方法在实验室研究中就已展现出潜力[8]。此外近年研究表明，通过耗竭cccDNA 池实现对患者的病毒学治愈也成为一个可能的方向[9]。但就目前而言，针对cccDNA 的药物依旧处于研究阶段，慢乙肝的“完全性治愈”依旧难以实现，在这种情况下，“功能性治愈”成为慢乙肝治疗的阶段性目标。

    “功能性治愈”是指感染者体内的病毒被完全抑制，机体免疫功能正常，即使不接受治疗，用常规方法也难以在患者体内检出病毒[10]。在美国肝病研究协会-欧洲肝病学会关于慢乙肝治疗终点的研讨会上 ......