史善伟 李一

    口腔疾病研究国家重点实验室 华西口腔医院头颈肿瘤外科(四川大学)，成都 610041

    自噬(autophagy)是真核细胞中一种高度保守的细胞生物学行为，是细胞的自体吞噬、消化的过程，其中细胞通过双层膜结构包裹细胞内的胞浆和小细胞器，并运送到溶酶体中进行代谢，为细胞提供营养物质和能量，维持细胞的代谢平衡，缓解应激压力[1]。自噬可被分为基础状态下的自噬和诱导状态下的自噬，基础状态下的自噬代谢速率较低，主要通过清除有聚集倾向的蛋白质和损伤的细胞器来维持细胞内环境的稳态[2]。在低氧、营养匮乏等不利微环境的诱导下，细胞通过激活、上调自噬水平来降解细胞内蛋白聚集体、氧化脂质、受损细胞器等物质来维持细胞存活[3]。

    自噬是一种复杂的生理现象，根据底物进入溶酶体的途径不同可分为三种类型：巨自噬(macroautophagy)、微自噬(microautophagy)和分子伴侣介导的自噬(chaperone-mediate autophagy，CMA)。巨自噬(通常简称为自噬)是细胞内大分子物质和小细胞器被运送到溶酶体进行降解的过程。在这个过程中，内质网和高尔基体膜被拉长，并包裹周围的细胞质或特定物质形成双层膜结构，即自噬体(autophagosome)。自噬体随后与溶酶体融合形成自噬溶酶体(autolysosome)，其内包裹的物质被溶酶体内水解酶分解代谢，形成小分子物质(如氨基酸、核苷酸等)又被细胞重新利用[4]。微自噬是溶酶体膜随机内陷包裹周围细胞质的一种非选择性的溶酶体降解过程[5]。分子伴侣介导的自噬仅存在于哺乳动物中，是细胞内的分子伴侣蛋白，如热休克蛋白70(heat shock cognate protein 70，HSC70)，与有特定序列的可溶性蛋白底物结合，最后被运送到溶酶体内降解的过程，该过程具有一定的选择性[6]。本文主要就巨自噬这一细胞内主要的自噬类型与恶性肿瘤的发生过程进行探讨。

    1 调控自噬的信号通路

    1.1 Beclin 1

    哺乳动物的Beclin 1与酵母菌Atg6/Vps30是同源基因，其编码的Beclin 1蛋白对自噬的调控具有重要的作用。Beclin 1与多种因子(Atg14L，UVRAG，Bif-1，Rubicon，Ambra1，HMGB1，nPIST，VMP1，SLAM，IP3R，PINK)共同作用来调节脂质激酶Vps34蛋白，促进Beclin 1-Vps34-Vps15核心复合物的形成，从而影响细胞的自噬活性[7]。在这一过程中 ......