申玉 杨璞 郝晋 经典 唐舸 赵志河

    口腔疾病研究国家重点实验室 华西口腔医院正畸科(四川大学)，成都 610041

    ·综述·

    DNA 甲基化在调节干细胞成骨分化中的作用

    申玉 杨璞 郝晋 经典 唐舸 赵志河

    口腔疾病研究国家重点实验室 华西口腔医院正畸科(四川大学)，成都 610041

    DNA甲基化和去甲基化是表观遗传学的重要机制之一，在细胞分化、增殖、衰老等方面具有重要的调控作用。干细胞在成骨分化过程中成骨特异性基因发生去甲基化进而表达上调，而与干细胞多能分化潜能相关的基因发生高甲基化进而表达抑制。DNA甲基化和去甲基化的动态变化和平衡，对于协调基因表达的时序性和抑制不和谐的分化表型具有重要作用，是干细胞成骨分化的重要保证。成骨分化中甲基化修饰机制的异常不仅会影响干细胞的正常成骨分化功能，并且与多种骨骼常见疾病的发生发展具有密切的关系。本文综述了干细胞成骨分化过程中受DNA甲基化修饰调控的相关基因和调控机制的新进展，以及DNA甲基化修饰异常可能导致的骨骼疾病。

    DNA甲基化； DNA去甲基化； 成骨分化； 表观遗传学

    表观遗传学是指在没有改变细胞核内DNA序列的情况下，发生的基因表达的可逆的、可遗传的变化，其中包括DNA甲基化、组蛋白甲基化、组蛋白乙酰化、微小RNA(microRNA，miRNA)和非编码长链RNA等。DNA甲基化是表观遗传学调控的重要机制之一，是一种由DNA甲基化转移酶(DNA methyltransferases，DNMTs)介导的，将具有活性的甲基转移至胞嘧啶-鸟嘌呤(CpG)双核苷酸中胞嘧啶的C5位点上的酶促反应[1]。目前普遍认为，DNA序列的高甲基化状态与基因表达的抑制相关联。DNA的去甲基化与DNA甲基化的作用相反，特定序列发生去甲基化引起的DNA甲基化程度降低，往往导致基因表达水平上升。然而近年发现，DNA甲基化程度与基因表达的反向调节关系并不绝对成立。DNA去甲基化参与多种细胞进程，但是对于DNA去甲基化的具体机制和通路仍有诸多争议[2]。

    以往对于DNA甲基化修饰的研究[3]多集中于胚胎干细胞，DNA甲基化修饰对于胚胎干细胞的自我更新能力、多向分化能力和衰老等都具有至关重要的作用；而DNA甲基化修饰对成体干细胞的功能影响，尤其是细胞分化的影响，目前尚未完全明确，属于研究的热点问题。DNA的甲基化和去甲基化具有时间性和空间性，在增强子和启动子区域的甲基化修饰的动态变化可调控有序的基因表达。干细胞的正常分化不仅需要通过DNA甲基化等机制沉默多余基因、抑制不和谐的分化表型的出现 ......