谢旭东 赵蕾 吴亚菲 王骏

    口腔疾病研究国家重点实验室 国家口腔疾病临床医学研究中心四川大学华西口腔医院牙周病科，成都 610041

    骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)是1988年由Wozney等[1]最初从脱矿后的骨组织中分离而来，因其移植到啮齿动物软组织后可以诱导异位软骨内成骨而得名。与BMP其他家族成员(BMP2～7)不同，BMP1具有独特的蛋白质结构域，不属于转化生长因子(transforming growth factor，TGF) β超家族，而是虾红素蛋白酶家族成员[2]。以BMP1为原型，一类结构相似的细胞外基质金属蛋白酶被称为BMP1/tolloid(TLD)蛋白酶家族。临床报道发现BMP1/TLD蛋白酶家族的编码基因发生突变可导致伴有成骨发育不全(osteogenesis imper-fecta，OI)的Ⅰ型牙本质发育不全(dentinogenesis imperfecta，DGI)[3]，提示该蛋白酶家族在牙及骨等硬组织发育中具有重要作用。Bmp1或tolloid样蛋白1(tolloid-like 1，Tll1)全基因敲除小鼠因骨骼、心脏等多器官的发育缺陷而分别在围产期、胚胎期死亡[4-5]。Bmp1和Tll1全基因敲除的早期致死性阻碍了对其功能的进一步研究。随着Cre/LoxP系统的条件性基因敲除技术的发展成熟，对于BMP1/TLD蛋白酶家族在硬组织(牙和骨)发育中的作用研究也取得了重要突破。本文将对BMP1/TLD蛋白酶家族在牙和骨组织发育中的作用及其机制研究所得的进展作一综述。

    1 BMP1/TLD蛋白酶家族的组成

    BMP1/TLD蛋白酶家族包括BMP1、TLD、TLL1和TLL2。该家族各成员具有相似的蛋白结构域，均含有一个N端前功能域、一个类虾红素基质金属蛋白酶区、数个CUB区(complement-Uegf-BMP1 do-mains)和类表皮生长因子区。CUB区是一种结构和功能相对保守的结构域，最初在补体、Uegf(一种海胆胚胎蛋白，也称为fibropellin)和BMP1中发现，现发现其广泛存在于多种机体发育过程中的调控蛋白。

    BMP1和TLD为BMP1基因编码的2种剪接变体，两者结构和序列的相似度达到了41%[6]。TLL2主要在骨骼肌中表达，Tll2基因敲除小鼠仅有轻微的肌肉表型，因此，在骨等硬组织的发育过程中不太可能扮演重要的角色[7]。而BMP1与TLL1在骨和牙等硬组织中共同表达 ......