冯晓东

    口腔疾病研究国家重点实验室 国家口腔疾病临床医学研究中心 中国医学科学院口腔癌变与防治创新单元 四川大学华西口腔医院，成都610041

    YAP/TAZ发现于20世纪90年代[1]，在哺乳动物的正常生理作用中非常重要，其主要作用包括：调控细胞增殖和生存、维持组织成体干细胞的自我更新、参与器官发育、组织大小调节、组织再生等[2]。Hippo信号通路为常见的YAP/TAZ上游信号通路，其最早在对果蝇中进行的抑癌基因筛查时被发现。随后该信号通路的4个最核心的组成蛋白先后被揭示，包括Warts[哺乳动物同源蛋白：大肿瘤抑制酶1/2(large tumor suppressor kinase 1/2，LATS1/2)[3-4]]、Salvador(Sav1/WW45)[5-6]、Hippo[(巨噬细胞刺激响应蛋白1/2(macrophage stimu‐lating 1/2，MST1/2)][7-11]及Mats(MOBKL-1A-B)[12]。其中Hippo/Salvador形成复合物可以磷酸化并激活Warts-Mats复合物，Warts直接作用于Yki(YAP/TAZ)[13]并对其磷酸化进而抑制其发挥转录因子辅助激活功能。Hippo信号通路任意一个核心组分的缺失或Yki过度表达，都会导致器官的急剧过度增长，Yki下游主要通过辅助激活转录因子调控细胞增殖和生存[13]。在哺乳动物中，Hippo信号通路的MST1/2-Sav复合物磷酸化激活LATS1/2-MOB复合物，LATS1/2通过直接磷酸化YAP/TAZ，发挥对其转录辅助激活功能的抑制作用[13]。除传统的Hippo信号通路调节YAP/TAZ活性以外，大量研究还揭示了不依赖于Hippo信号的YAP/TAZ调控机制，其中最主要的包括细胞骨架动态变化调节机制[14-16]。

    YAP具有转化细胞的能力[17]，随着对YAP/TAZ相关科学研究的深入，各大肿瘤组学计划及Omics肿瘤组学分析的推进，YAP/TAZ在肿瘤中的普遍重要性也得以体现[18-19]，其在肿瘤启始、发展、维持、复发及耐药方面都存在重要作用，因此，靶向YAP/TAZ对肿瘤治疗具有重大潜能[18-19]。新近研究[20-21]提示，在头颈肿瘤中YAP/TAZ存在普遍激活的情况，且在头颈肿瘤生长中起着重要的调节作用，故YAP/TAZ在头颈肿瘤中存在重要的靶向潜能。本文将主要针对直接或间接靶向YAP/TAZ策略的尝试进行总结，结合头颈部肿瘤分析各策略的优劣，并就此提出该方面未来研究的潜在突破方向。

    1 直接靶向YAP/TAZ ......