张羽婷刘江赵行何杨陈谦明

    1.口腔疾病研究国家重点实验室 国家口腔疾病临床医学研究中心中国医学科学院口腔黏膜癌变与防治创新单元四川大学华西口腔医院口腔黏膜病科，成都610041；2.呼吸健康研究所靶向示踪研究室，疾病分子网络前沿科学中心，四川大学华西医院呼吸与重症医学科，成都610041

    5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)是临床上广泛使用的广谱抗代谢抗癌药物，主要适用于结直肠癌、胃癌、乳腺癌、头颈部鳞状细胞癌等[1]，它主要通过抑制DNA和RNA的合成，导致细胞凋亡而发挥抗肿瘤作用[2]。但其对正常组织较大的毒副作用，如消化道症状、静脉炎、骨髓抑制等[3-5]，限制了它的应用。因此，对5-FU的结构修饰和优化一直以来都受到了广泛的关注。为了降低5-FU的毒性，设计合成高效、减毒的5-FU先导化合物成为一种重要的方法。科学家们利用小分子的氨基酸、短肽、卟啉、缩醛等对5-FU的结构进行修饰获得了许多5-FU衍生物[6-12]，或将小分子的5-FU与高分子载体相结合[13]进行药物递送，虽然取得了一些进展，但大部分药物仍对正常细胞毒性较大。

    糖类药物具有高亲水性，可以与生物大分子相连形成糖缀合物，并常常作为生物信使的载体等，且糖苷类化合物具有一定程度的抗癌活性。糖基药物作用于细胞表面后需要糖转运蛋白才能进入细胞内部，因此对细胞及机体的干扰明显小于直接进入细胞内的药物[8]。由于肿瘤细胞和正常细胞葡萄糖代谢方式的差异，以及半乳糖识别相关受体在一些肿瘤细胞表面高表达等原因，已有很多文献报道以葡萄糖、半乳糖等修饰的5-FU单糖苷类似物在抗肿瘤治疗中具有更低的毒性。乳糖是由一分子葡萄糖与一分子半乳糖构成的二糖，然而以二糖为糖基的5-FU糖苷类衍生物尚未有报道。

    基于以上研究背景，笔者提出假说：以乳糖为糖基的5-FU核苷衍生物比5-FU具有更低毒性。因此，本研究以对5-FU进行减毒为目的，设计合成一类5-FU先导化合物，借鉴核苷的合成方法合成了以乳糖为糖基的5-FU衍生物Ⅰa和Ⅰb，合成路线如图1，并探究其体外毒性及初步抗肿瘤活性。

    图1 Ⅰa和Ⅰb的合成路线Fig 1 Synthetic route ofⅠa andⅠb ......