廖盛楠吕炜桐唐权马玗玟刘力嘉王亮彭显

    1.口腔疾病研究国家重点实验室 国家口腔疾病临床医学研究中心四川大学华西口腔医院正畸科，成都61004；

    2.口腔疾病研究国家重点实验室 国家口腔疾病临床医学研究中心四川大学华西口腔医院，成都610041

    变异链球菌(Streptococcusmutans，S.mutans)是引起龋齿的主要病原菌，在人的牙齿表面生长并分泌葡萄糖基转移酶、葡聚糖结合蛋白等，以形成牙菌斑[1-2]。长期以来，氟、氯己定和其他抗菌药物是龋齿治疗的常规方法[3-4]。然而，变异链球菌对这些抗菌药物产生的耐药性已经成为全球公共卫生的挑战[5-6]。开发一种新药需要大量的劳动力、资金和时间成本，药物再利用是指在临床上已经广泛使用的药物基础上开发新的治疗效果，是临床上开发新药的的替代选择。近年来，小分子药物防龋研究引起广泛关注。通过对大量小分子化合物、天然产物等化合物库的筛选，再通过靶点分析，寻求更能结合其靶蛋白活性位点的小分子，最终找到具有选择性、特异性抑制致龋菌及牙菌斑生物膜形成的小分子药物，达到开发新型抗龋药物的目的。

    选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulators，SERMs)是一类美国食品药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准的作用于雌激素受体的药物。与纯雌激素受体激动剂和拮抗剂不同，其因在不同组织中的作用不同而具有选择性地抑制或刺激雌激素样作用。临床常用的SERMs包括他莫昔芬、托瑞米芬、克罗米芬和雷洛昔芬。他莫昔芬是雌激素受体阳性转移性乳腺癌的一线激素治疗药物；托瑞米芬是一种氯化他莫昔芬衍生物，与他莫昔芬相比，在肝脏中产生的DNA加合物更少，并且被开发用于避免肝癌；克罗米芬是一种用于治疗未排卵妇女(包括多囊卵巢综合征妇女)不育症的药物；雷洛昔芬用于预防和治疗高危妇女中的绝经后骨质疏松和乳腺癌[7-9]。SERMs还具有抗菌、抗病毒和神经保护作用，已经有少数研究[8，10-12]显示了SERMs对革兰阴性细菌具有有效的抗菌性能。但目前仍然缺乏对SERMs药物系统的筛选，并且较少研究它们对口腔致龋菌，如变异链球菌的抗菌作用，且具体的作用机制需要进一步的探索。

    转座子插入为细菌基因组的随机突变提供了一种有效方法，已被广泛用于细菌发病机制和生物学研究中。课题组前期基于Himar1的转座子的自杀载体pMagellan6，开发了变异链球菌突变体库。Himar1是mariner家族的转座子，利用Himar1转座酶的点突变体增加了该酶的转座率 ......