杨梦夕 王艺儒 殷斌 郑谦 石冰 贾仲林

    口腔疾病研究国家重点实验室 国家口腔疾病临床医学研究中心四川大学华西口腔医院唇腭裂外科，成都 610041

    唇腭裂(cleft lip with or without cleft palate，CL/P)是一种先天性颅面部缺损的多基因遗传病，在我国其发病率约为1.67‰，西南地区发病率位居全国第二，约为1.97‰[1]。唇腭裂的防治是我国出生缺陷防控重点之一，探究唇腭裂的发病机制将为该疾病的预防提供科学依据。

    根据是否伴发有其他部位的先天畸形可将唇腭裂分为非综合征型唇腭裂(non-syndromic cleft lip with or without cleft palate，NSCL/P)和综合征型唇腭裂(syndromic cleft lip with or without cleft palate，SCL/P)，其中NSCL/P 约占70%[2]。SCL/P遵循孟德尔遗传规律，属于单基因遗传病。而NSCL/P 的病因非常复杂，涉及多个基因、环境因素以及基因和环境的交互作用[3]。早期通过连锁研究以及基于全基因组连锁研究的Meta 分析[4]发现，8p21区域的差异具有统计学意义。此外，针对220个菲律宾NSCL/P 大家系进行的全基因组连锁分析[5]发现，8p11-23 区域和NSCL/P 的相关性具有统计学意义，可溶性环氧化物水解酶2 基因(soluble epoxide hydrolase 2 gene，EPHX2)是该区域内具有统计学意义的基因。随后，随着全基因组关联研究(genome wide association study，GWAS)技术在NSCL/P 的遗传研究方面被广泛应用，学者们报道了17 个GWAS，发现了50 多个NSCL/P的易感位点/基因，其中包括干扰素调节因子6、同源异性盒基因1、甲状腺转录因子1 等，EPHX2基因是其中之一[6-14]。Ludwig 等[15]的GWAS 报道了位于EPHX2基因上的rs6558002 与欧洲和亚洲人群NSCL/P 相关。Gowans 等[16]在撒哈拉以南的非洲人群中进一步探究了rs6558002 与NSCL/P 的关联性。

    然而，GWAS 虽然成功解释了NSCL/P 部分遗传病因，但所关注的常见变异仅占复杂疾病遗传因素的一小部分 ......