生长发育因素与成人身心健康：英国二战后出生队列研究
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2006年10月1日
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【关键词】 队列研究;婴儿生长和发育;成年人;卫生状况指标
二战以后，英国进入经济快速增长和社会稳定发展时期，战后开始实行严格的食品配给制，1948年开始实施国民健康保健制度。英国健康调查和发展医学研究委员会(Medical Re-search Council's National Survey of Health and Development，MRCN-SHD)于1946年开始进行了一项国家性的健康和发展纵向研究，探讨生命历程中生长发育因素与成人身心健康关系，为成人期疾病的早期预防以及健康促进提供理论依据 [1] 。
1 研究背景
该出生队列研究将1946年3月某一周内出生于英格兰、苏格兰、威尔士的婴儿中的5362人作为研究对象。为保证队列成员的社会阶层保持均衡，队列成员中包含了所有来自非手工业、农业家庭和1/4的手工业家庭背景的婴儿。
队列成员从出生到55岁共进行了21次追踪调查，大多数调查由接受培训的护士进行家庭访问和体格检查，少数为问卷调查;社会人口学信息通过家庭调查获得，包括家庭的社会阶层、居住条件、生活环境、双亲和队列成员的受教育程度等。出生资料来源于医院或接生人员的原始记录，并将出生体量的原始计量单位由“磅”换算为“kg”。母乳喂养的调查在2岁时询问其母亲，分类按照其喂养时间进行划分 [2] 。2，4，6，7，11，15，36，43和53岁时分别进行身长/身高和体重的测量，同时计算体质量指数(body mass index，BMI) [3] 。在7～36岁选择分析作为预测生长和成人(后期)体型的指标。认知和心理功能的测定也在规定的时间内安排检查，在8，11，15，26，43和53岁分别使用不同的认知测量方法，以反映生命周期中特定阶段认知功能的发育状况 [4] 。队列成员在15岁时由校医进行体格检查，了解青春期发育情况，并结合对女性成员家访时获得的信息，综合判断初潮年龄，作为预测性发育的指标。4岁时的营养状况调查采用监护人24h回顾报告，在36，43，53岁时均进行5d的饮食记录 [5] 。酒精消耗和吸烟情况采用自我报告的形式。队列成员在47岁开始通过每年1次的邮寄问卷调查中年健康信息;女性附加乳腺健康状况、围绝经期的信息 [6] ，乳腺癌的诊断采取自我报告和国家健康信息中心(National Health Service Central Register，NHS)的记录相结合的方式 [7] 。队列成员的死亡信息完全来自于NHS的统计。
整项研究的追踪调查持续到2001年2月，即队列成员将满55周岁。抽样具有一定的代表性，可充分反映当地的人口特征，并尊重当地的风俗。
2 部分研究结果
英国二战后出生队列研究发现，疾病的发生或死亡与宿主的易感年龄、暴露于致病原的时间和剂量以及机体内外的环境有关 [8-9] 。
2.1 认知功能发育影响因素 研究发现，出生体重与认知功能在儿童期和青壮年期呈显著正相关，但在中年期相关性较弱。认知能力可能与童年的体格发育和精神因素的影响有关，良好的认知功能还与受教育程度呈正相关 [4，10] ，同时作为健康行为的预测因素与良好的成年期社会环境有关(如社会、经济地位等) [11-12] 。
母乳喂养有利于认知功能的发育并且独立于社会背景，母乳喂养者53岁时的阅读能力、非文字记忆能力和视觉观察速度都有较好的表现，可能是母乳中存在的花生四烯酸(arachi-donic acid，AA)和二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA)有利于大脑皮质和视网膜的发育，从而促进认知功能的发展 [2] 。认知能力和第1s用力呼气量(forced expiratory volume in1s，FEV1)的下降速度存在正相关，提示内分泌功能和呼吸系统功能的控制可能与神经系统的调节作用平行，呼吸系统和神经系统的功能与智能发育存在潜在的关联 [13] 。认知能力的下降可能系中枢神经系统的早期损害所引起，也可能成为影响死亡的危险因素 [14] 。认知能力与男性过早死亡有关，认知能力最低组过早死亡的人数最为集中。调查发现，低认知能力和26～54岁的死亡率与儿童期的严重疾病和教育程度、社会经济状况等有关 [15] 。适度饮酒对健康具有一定的保护作用，适度饮酒者在43岁时社会经济状况比较好，认知功能测试分值较高;与其他人群相比，适度饮酒者有较少的脑白质变化 [16] 。但是吸烟与认知功能损伤呈正相关，生命后期的认知能力下降，主要是对语言记忆的影响 [17] 。
2.2 中年女性的健康影响因素 出生体重与绝经前期的乳腺癌有关，乳腺癌的发病率随出生体重的增加而增加，并受到儿童期生长发育的影响 [7，18] ，且在任何年龄段都有同样的趋势，即出生体重对乳腺癌的作用较为持久。宫内环境的雌激素和其他生物因素可能使乳腺细胞的数目增加，并促进其增殖过程 [19] 。同时还发现，女性在儿童期的生长发育较快，成人期身高在年龄别均值以上以及初潮年龄较早都独立地增加了乳腺癌的患病风险 [20-21] 。
围绝经期表现与社会经济状况、生活方式和生活压力等因素有关。吸烟能增加围绝经期的症状 [22] 。研究发现，女性在36岁时吸烟会使围绝经期的开始时间和绝经期提前，并且这种联系是独立于社会经济状况、BMI和产次的。在所有的年龄段，主动吸烟和被动吸烟者都有较多的激素替代治疗(hormone re-placement therapy，HRT)经历，可能是由于吸烟者围绝经期症状较为严重，而HRT可以缓解诸多不适症状。体型较瘦的女性也较多应用HRT，同时由于特定的社会和行为特征，年轻的人群HRT的应用较年长者多 [23] 。未生育的妇女围绝经期和绝经时间早于经产妇，可能是由于未生育妇女不存在孕期和产褥期停经和月经复潮延迟的现象，持续性排卵加速了卵泡的耗竭 [6] 。围绝经期主要表现为女性性激素和生殖功能的改变，这也可能与其他生物、心理和社会因素的改变有关 [24] 。高认知能力和绝经年龄较晚相关联，特别是儿童期的认知功能 [25] 。母乳喂养、2岁时的体重、儿童期的社会经济环境均与绝经期年龄有关 [26] ，母乳喂养者绝经期较晚，女性2岁时低体重有早绝经的倾向 [27] 。儿童期的不良社会经济状况和受教育程度低使中年期的子宫切除发生率增加 [28] ，从而使人工绝经率提高。
吸烟和女性的不孕症呈正相关，可能是烟雾中的有害物质影响卵巢功能，引起卵泡的闭锁和退化。
2.3 心血管疾病影响因素 生命早期的不良暴露因素对中年时期的高血压发生、发展产生影响。低出生体重与生命后期的高血压的关系主要体现在对收缩压的作用，出生体重每增加1kg，男性在43岁时的血压就会下降3mm Hg，女性下降1.8mm Hg。儿童期身高发育的滞后对成人血压的影响作用亦不容忽视 [29] ，而这种生长迟缓主要是由于早期的营养、感染和应激过程引起的，维生素E的摄入水平较低与成人期高血压的发生有联系 [4，30] 。此外，初产和孕母年龄较小也与中年时期高血压的发生有关。
研究还发现，青春期启动时间对血压也有一定的影响 [31] 。男性青春发育期较晚者53岁时的血压(收缩压和舒张压)也较低，青春期发育晚者比发育早者的收缩压均值低6.4mm Hg，舒张压比均值低4.6mm Hg;女性月经初潮发生年龄较早或较晚者53岁时收缩压水平均较高。青春期启动的年龄与后期高血压的发展有关，同时与高BMI呈正相关，与身高呈负相关 [31] 。除了上述营养和生长发育因素对成年期高血压的影响，社会经济地位和生活方式也与高血压的发生有关。儿童期手工业阶层者发生高血压的风险较非手工业阶层高 [32] ，体格锻炼较少者高血压的患病风险增加 [5] 。
苏格兰人群膳食习惯为低脂低能量，理论上因为能够提供较低的胆固醇水平而降低了心血管疾病发生的危险 [33] ;然而，这种饮食方式由于缺少蔬菜和水果等所补充的必需维生素，而带来其他健康问题，如苏格兰某些缺乏合理饮食结构和健康教育的地区冠心病死亡率高，心脏疾病发生风险增加。由于文化背景影响，严格的战后食品配给并没有取得完全营养充分的结果。在确定的人群中，早年低量抗氧化剂的膳食可能危及长期的健康安全 [34] 。
3 队列研究启示
3.1 特点
3.1.1 研究环境稳定 英国二战后出生队列研究时间跨度为60a，是一个极具代表性的定群研究。队列建立的时代背景是1948年英国的国民健康保健制度和二战后食物配给，其主要目的是减少国民食物不均衡的分布和消耗现象;整个研究过程在相对和平稳定的环境中进行，消除了战争和社会动荡因素对研究结果的干扰作用，从而能有效论证营养和生态因素对健康的影响 [35] 。
3.1.2 研究方法合理 这个队列探索了因果效应时间顺序，提供了疾病致病因素的线索，并确定高危人群，同时观察多种因素如生理、心理、社会和行为因素特别是生长发育因素对健康的影响 [36] 。研究体现了多因素的交互作用，运用多种分析方法，对难以把握的复杂情况进行了巧妙处理。为了避免在研究设计、实施和资料分析阶段可能产生的偏倚，选择适宜的测量方法和操作程序，按规定标准严格执行，并保证调查人员的培训质量和调查标准的统一。同时，创造条件努力提高队列成员的依从性，并争取与相关医疗组织积极合作。
3.1.3 研究内容延伸 先前的研究多数是针对特定年龄的回 顾性调查，但该项出生队列研究在不同年龄段同期收集相关信息，这样能够保证在研究的不同阶段观察研究对象的健康指征和研究终止时的疾病结局 [8] ，有效验证暴露与疾病的因果联系。不仅证实了先前的研究结果，而且在某些方面得以扩充。在验证早期暴露因素和疾病发病率的关联时，完善了以往研究所缺少的儿童期某些变量，并对成年期相关变量进行补充，使研究结果不局限于与心血管疾病的关联;在研究出生体重和认知功能发展的联系时，由低出生体重扩展到正常出生体重的人群 [3] ;同时对女性围绝经期的研究中考虑到HRT使用和子宫切除产生的影响 [37] 。
3.2 局限 首先，在任何队列研究中失访和少部分资料的缺失是无法避免的，而这些缺失资料的特征将不可避免地影响论证过程。其次，局限于研究期限，该项队列研究只追踪到55岁，未能获得足够的死亡调查数据 [11] 。55岁时，女性成员乳腺癌发病人数较少，如果继续追踪可能会有更多个体发病;进一步补充绝经期后的乳腺癌发病资料，也将会更精确地评估各种暴露因素的长期效应 [38] 。第三，该队列研究没有收集孕母的健康特征，低估了宫内环境对相关暴露因素的影响;缺乏出生时的身长和2岁前的人体测量数据，对于生命早期的肥胖和追赶性生长无从调查;还缺乏11～14岁的人体测量数据，难以获得生长高峰的信息 [20] ;另外，儿童期没有生物学样品的收集，缺少分子生物学指标。
目前大部分儿童队列研究主要在发达国家开展，发展中国家也应该建立自己的队列研究，在特定的生物、环境与社会暴露下，论证健康和疾病的关联 [39-40] 。将来，在中国进行大规模、多中心的出生队列研究，会促进不同学科之间的相互融合，最重要的是可以在不需要较大资金的投入下发展、调整、优化，甚至只是一些最为基础的具体策略也会使卫生保健工作收效显著。
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【作者单位】 安徽医科大学公共卫生学院，合肥 230032。
【通讯作者】 陶芳标，安徽医科大学公共卫生学院，合肥 230032。
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