陶李明，刘文奇，胡玉龙，周芸，伍跃东(.湘南学院化学与生命科学系，郴州市 42000；2.湖南师范大学化学化工学院，长沙市 4008；.湘南学院基础医学部，郴州市 42000)

    髓样分化蛋白88(MyD88)依赖性信号通路是介导机体天然免疫和获得性免疫的重要的信号通路，近年发现该通路也参与多种心血管疾病的调控，如心肌梗死、缺血再灌注损伤、心肌肥大等[1，2]。白介素1受体(IL-1R)是介导天然免疫和获得性免疫的重要受体[3]，当IL-1R胞外段与相应配体结合后，其胞内的Toll/IL-1 receptor(TIR)区即与下游的MyD88的TIR区相互结合，同时诱导MyD88死亡结构域活化，而形成TIR-MyD88活性复合体，并进一步激活下游的信号通路，启动一系列基因表达[4～6]。因此，IL-1R/MyD88-TIR具有重要的生物活性。为进行相关研究，笔者以N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸羟基琥珀酰亚胺酯为原料，采用2步反应合成了小分子IL-1R/MyD88-TIR拟似物N-(3-甲基-1-吡咯烷基)-1-丁酮基-苯丙酰胺，结果总收率为81.1%。并与其他院校合作对其生物功能进行了验证[7]，发现该拟似物对人胚肾细胞HEK 293A未见细胞毒性，可以抑制IL-1β介导的p-38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)磷酸化程度以及IL-1R相关激酶(IRAK)-1磷酸化激活程度，能竞争性阻断IL-1R-TIR与MyD88-TIR的结合，从而抑制IL-1β介导的MyD88依赖性信号通路的激活。该拟似物是IL-1R-TIR和MyD88-TIR区之间的拮抗拟似物，在临床上有望成为有效减轻心血管疾病发生、发展的新的治疗靶点。

    该拟似物的具体合成路线见图1。

    图1 N-(3-甲基-1-吡咯烷基)-1-丁酮基-苯丙酰胺的合成Fig 1 Synthesis of N-(3-methyl-1-pyrrolidinyl)-1-butan-oxo-benzenepropanamide

    1 材料

    N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸羟基琥珀酰亚胺酯(美国Sigma公司 ......