关云艳，吴海荣，欧希龙(.江苏无锡市中医医院重症监护病房，无锡市 400；.东南大学医学院附属中大医院消化内科，南京市 0009)

    甲磺酸加贝酯(Gabexate mesilate，GM)是一种人工合成的非肽类丝氨酸蛋白酶抑制剂，相对分子质量为417，能有效抑制胰蛋白酶、血纤维蛋白溶酶、血浆激肽释放酶、凝血酶及补体酯酶C1的活性。该药投入临床使用已近30年，最初其适应证仅局限于急性胰腺炎的治疗，随后又被发现可用于治疗弥散性血管内凝血(DIC)，其疗效确切已得到公认。在以往对其药理作用的认识局限于动物实验结果，但随着分子生物学的发展，在分子水平上对其作用机制亦有进一步认识[1]。现就其作用分子机制及应用概况综述如下。

    1 药理作用及机制

    1.1 抑制丝氨酸蛋白酶活性作用

    丝氨酸蛋白酶主要包括胰蛋白酶、血纤维蛋白溶酶、血浆激肽释放酶、凝血酶、肠激酶等。GM可作为靶蛋白酶的假性底物与反应部位紧密结合从而抑制了相应蛋白酶的活性。

    1.2 抗炎症反应作用

    研究证实，GM能有效地抑制单核细胞在脂多糖诱导情况下肿瘤坏死因子(TNF-α)的产生[1]。而且体内试验也显示，GM能明显降低血浆中促炎因子TNF-α、白细胞介素6(IL-6)水平，同时上调抗炎因子IL-10的表达[2]。其作用的分子机制至少有以下2条途径，一是抑制Jun-N末端激酶(JNK)和P38有丝分裂原激活蛋白激酶(P38 MAPK)途径：GM能抑制JNK和P38 MAPK的磷酸化，JNK和P38 MAPK均属于促分裂原激活的蛋白激酶家族，由于两者磷酸化后均可激活转录因子，后者与基因启动子上的激活蛋白1(AP-1)或AP-1样位点结合，以提高AP-1的转录活性，因而抑制其磷酸化，就可降低AP-1的活性，抑制基因的转录。二是抑制核转录因子(NF-κB)途径：NF-κB为异质性二聚体，通常位于细胞质中，与抑制性κB(IκB)结合而表现为非活性形式，当IκB发生氧化磷酸化、水化及蛋白水解降解时，NF-κB进入细胞核并启动基因转录。GM能抑制IκB的氧化磷酸化及其随后的降解，从而抑制NF-κB与DNA的结合而起到抑制基因转录的作用。目前认为NF-κB在炎症、免疫、细胞增殖、凋亡过程中起关键作用，并且有研究显示，GM通过此途径还可抑制内皮细胞上E选择素和细胞间黏附分子1(ICAM-1)[3]及肿瘤细胞的基质金属蛋白酶(MMP)的表达[4]。

    1.3 抗氧化反应作用

    GM能抑制血小板对L-精氨酸的摄取 ......