孙习鹏，万丽丽，郭澄(上海交通大学附属第六人民医院药剂科，上海市 200233)

    多柔比星(Doxorubicin，DOX，又称阿霉素)属蒽环类抗生素[1]，是目前最有效的抗肿瘤药物之一，但严重的剂量依赖性心脏毒性限制了其临床应用。首次使用DOX后就可能诱导心脏毒性的发生，开始没有明显的临床症状，持续使用可以导致充血性心力衰竭，故临床推荐累积剂量不大于450 mg·m-2。尽管临床应用多年，但DOX的抗肿瘤机制仍存在争论，其心脏毒性产生机制亦不清楚。然而目前达成的共识是，DOX心脏毒性产生机制不同于其抗肿瘤机制，因此在不降低抗肿瘤活性的前提下有可能达到降低心脏毒性的目的。当前普遍认为，活性氧自由基(Reactive oxygen species，ROS)和脂质过氧化反映出的氧化应激的增加以及抗氧化剂和巯基水平降低反映出的抗氧化能力减弱，在DOX诱导心脏毒性产生的过程中起重要作用，而细胞凋亡、特异性基因表达异常、诱导p53表达、钙超载等在DOX心脏毒性产生中也起着重要的作用。DOX心脏毒性产生的物质基础的研究也逐渐得到重视，大部分研究者倾向于认为其代谢产物阿霉素醇(DOXol)在心脏毒性产生中具有一定作用。本文将从以上几个方面阐述DOX心脏毒性机制的最新研究进展，并阐明这些因素之间的关联性。

    1 心脏特异性分布

    静脉注射后，DOX迅速分布于心、肾、肝、脾、肺等组织中，心脏组织的消除半衰期明显长于其他组织。Goormaghtigh等研究蒽环类抗生素对类膜磷脂(脂质单层、脂质体)和中性磷脂(卵磷脂、蛋磷脂)亲和力时发现，蒽环类抗生素对心肌磷脂有高亲和力[1]。而心脏线粒体内膜的心肌磷脂含量高，DOX可以特异性分布在心脏中。但也有研究认为，与肝、肾等其他组织相比，DOX及其代谢产物在心脏没有明显的分布。尽管在心脏特异性分布的认识上存在分歧，但体外分离的线粒体可以有效地蓄积DOX，小鼠心脏再灌注实验也证实DOX在细胞核和线粒体内有特异蓄积[2]。DOX的心脏分布特性与年龄有关，与低龄大鼠相比，高龄大鼠心脏中DOX浓度明显升高。DOX大量吸收进入心脏是心脏毒性发生的重要因素，也是制订降低毒性治疗方案的基础。比如其以脂质体包合后，DOX在心脏中的分布减少、心脏毒性降低但抗肿瘤效果不受影响。DOX在心脏组织的特异性分布是不是其毒性产生原因还需要进一步研究。此外，与其他组织相比，心脏仅仅含有少量的过氧化氢酶和超氧化物岐化酶(SOD)等抗氧化酶，这种弱的抗氧化能力也加剧了DOX心脏毒性。

    2 氧化应激

    2.1 ROS的生成 ......