徐瑞华，骆卉妍

    (华南肿瘤学国家重点实验室/中山大学附属肿瘤医院内科，广州市 510060)

    结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，全球每年约有120万例新增患者[1]。尽管有40%～50%的结直肠癌患者可通过手术治愈，但其余的患者会发生转移或复发并最终死于该病。近40年来，结直肠癌化疗一直以氟尿嘧啶(5-FU)类药为主，近年新化疗药物的出现，特别是奥沙利铂和伊立替康等，无论是单用还是与5-FU为基础的方案联用，都显著提高了结直肠癌特别是晚期患者的有效率。为了改善转移性结直肠癌患者一线和二线化疗的疗效，研究者在现有的化疗基础上联合一些新的针对肿瘤发生发展分子途径的靶向治疗药物。迄今为止，共有2类针对不同靶点的靶向药物被美国食品与药品管理局(FDA)批准应用。第1类是抗血管内皮生长因子(VEGF)的单克隆抗体，代表药物是贝伐单抗(Bevacizumab，商品名：Avastin)；第2类是抗表皮生长因子(EGF)受体(EGFR)的单克隆抗体，代表药物有2种，一种是西妥昔单抗(Cetuximab，商品名：Erbitux)，另一种是帕尼单抗(Panitumumab，商品名：Vectibix)。此外，还有其它一些新靶点药物正在进行临床试验阶段。本文拟就其临床研究进展作一综述。

    1 VEGF及其受体(VEGFR)

    肿瘤血管的发生，即新生血管形成的过程，被认为是肿瘤生长的关键因素，其不仅为肿瘤提供营养和氧气，更是肿瘤细胞进入系统循环和转移的的通路。VEGF是目前发现的最强大、专一的刺激血管内皮细胞增生的因子，在大多数肿瘤中起正调节作用，包括结直肠癌[2]。研究[3]表明，VEGF与肿瘤侵袭性、微血管密度增加、疾病转移与复发及预后不良有密切关系。VEGF参与调节的肿瘤血管新生对于肿瘤的生长和转移都是必需的，抑制这个过程就可抑制肿瘤的生长。基于以上研究以及在正常组织表达低水平，VEGF成为抗肿瘤治疗的一个独特新靶点。

    贝伐单抗是一种针对VEGF的149-KD的重组人单克隆IgG1抗体，已被美国FDA批准用于转移性结直肠癌的一线和二线治疗。它能选择性地抑制VEGF，从而阻止VEGF与VEGFR-1、VEGFR-2受体结合而激活，抑制血管形成。理论上，贝伐单抗单药可减少肿瘤血管的密度而具备抗肿瘤活性，但实际在临床研究中发现，单用贝伐单抗有效率较低，而当联合常规化疗时能明显增加化疗效果。由此提示，贝伐单抗可能是通过破坏肿瘤的脉管系统，使残留的血管结构更合理，扭曲更少，从而改善肿瘤的血流，提高氧含量，使化疗药物更好、更直接地进入肿瘤 ......