王小燕，史道华

    (1.福建医科大学福总临床医学院，福州市 350025；2.南京军区福州总医院药学科，福州市 350025)

    卡马西平是临床上常用的一线抗癫痫药物，应用广泛。但因治疗窗口较窄和个体差异性，卡马西平给药剂量常常难以预测、把握。研究表明，基因多态性可导致药物疗效差异[1]，是影响给药剂量确定的重要因素之一。

    药物基因组学(Pharmacogenomics)主要研究与药物疗效及不良反应相关的基因多态性，指导临床开出“基因合适”的处方，使患者得到最佳治疗效果，从而达到真正“个体化用药”的目的[2]。卡马西平的疗效与作用靶标、转运体、代谢酶、人类白细胞抗原的基因多态性有关[3]。本文着重就卡马西平药物基因组学研究进展综述如下。

    1 Na+通道基因多态性与卡马西平药效学

    卡马西平主要作用于Na+通道，能够抑制癫痫灶及其周围神经元放电。Na+通道由1个α亚基和多个β亚基构成。α亚基作为主体形成通道孔，由4个高度同源性的跨膜结构域(Ⅰ～Ⅳ)组成，每个结构域含有6个α螺旋跨膜区(S1～S6)。其中，S4区含5～8个带正电荷的氨基酸残基，称为“电压感受区”，当膜电位发生变化时，S4螺旋构型即发生变化。Na+通道基因SCN1A、SCN2A分别编码电压门控Na+通道的α1亚基和α2亚基，其基因多态性与卡马西平疗效有关[4]。

    Tate SK等[5]在425例欧洲籍癫痫患者中发现Na+通道上SCN1A(rs3812718)G突变为A与卡马西平的给药剂量有关。此基因突变频率为0.45，位于靠近外显子5的高度保守部位，影响外显子5的表达。因外显子5编码结构域Ⅰ中的S4区域，此变异可能通过影响电压感受区，从而影响药物效应[3]。这一基因多态性与给药剂量的关系颇受争议。有研究[6，7]表明，AA基因型患者卡马西平每日给药剂量显著高于GG基因型患者(1313 mg vs.1083 mg)。然而，Zimprich等[8]对369例澳大利亚患者进行研究，结果并未发现卡马西平剂量与此基因型具有明显的关联性。Lakhan等[4]对496例北印度人SCN2A(rs17183814)进行研究，表明G突变为A与癫痫患者耐药有关。Sill等[9]对400例苏格兰患者研究，也发现了此相关性。但Makmor-Bakry等[10]研究却表明，此基因多态性与卡马西平的维持剂量无关[8]。

    2 药物转运体基因多态性与卡马西平中枢血药浓度

    药物转运体是能与特定的药物结合，并将其转运出细胞的一类蛋白 ......