何跃，陈洁，吕红彬(.泸州医学院附属医院眼科，泸州市646000；2.泸州医学院附属医院风湿免疫科，泸州市 646000)

    糖尿病视网膜病变(Diabetic retinopathy，DR)是糖尿病(Diabetes mellitus，DM)最为常见和严重的微血管并发症之一。糖尿病早期视网膜尚未出现形态学异常时，分子水平的改变已经出现血管通透性、血流动力学、神经细胞与胶质细胞功能异常等症状。近年来，对于高血糖在糖尿病并发症中的作用提出了许多假设[1]，包括多元醇-肌醇代谢异常、蛋白质的非酶糖基化、蛋白激酶C(PKC)的激活、己糖胺途径的激活以及线粒体活性氧产生增多、细胞因子活化、自由基作用等；此外，视网膜局部的血流动力学异常及视网膜局部炎症反应也参与DR的发生和发展[2]。其中，PKC的激活是DR的重要原因，PKC有α、β、γ等至少13种同工酶，其中PKC-β在DR中起主要作用。研究[3]发现，高度特异性的PKC-β抑制剂Ruboxistaurin在DR治疗中具有一定的效果。为此，本文就其生物学功能、在DR中的作用机制及其对DR的可能治疗作用进行综述。

    1 PKC的基础研究

    血管病变为糖尿病多种慢性并发症的病理基础，PKC的激活在介导糖尿病的血管组织结构和功能的异常中具有特别重要的作用[4]。PKC是一种钙或(和)磷脂依赖性蛋白磷酸化酶，分为经典型PKC、新型PKC和非典型PKC。在DR中，PKC主要的作用方式有：(1)高血糖使PKC的内源性激活剂甘油二酯(DAG)合成增加导致血管功能异常[5]；(2)持续的高血糖通过PKC依赖途径上调视网膜血管内皮和血管平滑肌细胞的血管内皮生长因子(VEGF)mRNA的表达，导致VEGF上调，而VEGF的上调又增强了PKC-β的活性，从而形成恶性循环[6]；(3)PKC-β使糖基化酶1，6-二乙酰葡萄糖胺转移酶(core2 GleNAe-T)活性增强，提高了白细胞与视网膜毛细血管内皮细胞之间的黏附性[7]，引起视网膜毛细血管渗漏、微循环阻塞和小血栓形成；(4)PKC能抑制钠-钾泵和钙泵的活性，使细胞膜转运功能降低[8]；(5)PKC使内皮素-1(ET-1)释放增加，导致视网膜循环血流减少[9]。在这些机制中，PKC-β均具有重要的作用。因此，抑制PKC，特别是PKC-β的激活，也就成为了治疗DR的一种新方法。

    2 有关Ruboxistaurin与DR的实验研究

    1996年在《Science》上首度报道Ruboxistaurin甲磺酸盐(LY333531)的化学结构和药理学特点 ......