庞廷媛，程国华(广州医学院附属肿瘤医院，广州市 510095)

    多西紫杉醇新制剂的研究进展Δ

    庞廷媛*，程国华#(广州医学院附属肿瘤医院，广州市 510095)

    Δ广东省科技计划项目(2007B031404013)

    *硕士研究生。研究方向：药物新剂型。电话：020-83595032-3056。E-mail：pangtingyuan@163.com

    #通讯作者：主任药师，硕士研究生导师，博士。研究方向：药物新剂型。电话：020-83595032-3057。E-mail：ghcheng661203@126.com

    多西紫杉醇(Docetaxel，DTX)是由浆果紫杉的针叶中提取的前体物，再经半合成所得的一种紫杉烷类抗肿瘤药物，为白色或近白色粉状物，相对分子质量为861.9道尔顿，被称为紫杉醇的第2代产品，其抗癌活性比紫杉醇稍高，对于紫杉醇耐药的细胞，其活性至少要比紫杉醇高5倍[1]。由于DTX以叔丁氧羰基取代了紫杉醇中的苯甲酸基团，因而水溶性略>紫杉醇，但其在水中的溶解度仍非常小(约0.01 g·L-1)[2]。其作用机制是通过与构成细胞骨架主要成分的β微管蛋白N末端的31个氨基酸残基及中段的217～231氨基酸残基结合，增加微管微丝间的相互作用，显著稳定微管蛋白构象，致使细胞不能通过有丝分裂检查点，停止在有丝分裂G2/M期结合点[3]，形成稳定的非功能性微管束，达到破坏肿瘤细胞的有丝分裂和增殖。它是现有药物中治疗转移性乳腺癌(MBC)和非小细胞肺癌(NSCLC)最有效的单剂化疗药物[4]。近年来，药剂学和相关领域的研究使其在减少溶剂毒性、提高稳定性、水溶性、生物利用度和疗效方面都取得了相当大的进展。本文着重就DTX注射液临床使用过程中存在的问题及近年来新制剂技术的应用、开发进行回顾和综述。

    1 传统制剂概况

    目前DTX上市剂型仅为注射液，以吐温-80为溶剂，溶解后分装，临床使用前，用13%的乙醇水溶液稀释，给药时加入到5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液中静脉滴注，最高浓度不超过0.9 mg·mL-1，稀释后的注射液应在4 h内使用。该制剂存在的主要问题为：(1)溶剂的毒性和致敏性。吐温-80具有溶血性且黏性大，临床试验中大多数患者产生明显的过敏反应，一般先用糖皮质激素和抗组胺药来预防过敏反应和体液潴留的发生。另外，吐温-80干扰P-糖蛋白的表达，与一些药物联用时存在相互作用。故近年来开发不含有吐温-80的DTX新制剂一直是研究的热点。(2)稀释后的不稳定性。该制剂稀释后(0.3～0.9 mg·mL-1)在室温条件下于聚氯乙烯袋中长期放置会出现颗粒性沉淀 ......