赵耀辉，杨帆(1.河北正定县中医院，石家庄市 050800；.华南农业大学兽医学院，广州市 51064)

    基于PK/PD原理优化抗微生物药的给药方案

    赵耀辉1*，杨帆2(1.河北正定县中医院，石家庄市 050800；2.华南农业大学兽医学院，广州市 510642)

    *主治医师。研究方向：临床药学。电话：0311-88022716。E-mail：zyh958365@163.com

    目前病原微生物的耐药性已成为国内、外学者们普遍关注的一个话题，而且新药的研发速度远远低于耐药性的产生速度。一种抗微生物新药经过高成本和长周期的漫长研发及全面的临床前评价后，往往在应用于临床不久就出现耐药菌，而且研究已经证实耐药性能够通过质粒介导由一种病原微生物转移到另一种病原微生物，这更引起了公共卫生学家的恐慌。因此在微生物感染的临床治疗中，如果能够利用药动学(Pharmacokinetics，PK)与药效学(Pharmacodynamic，PD)原理，通过合理选择药物及优化给药方案来提高治疗效果及降低(或防止)耐药性的产生，意义将十分重大。本文就PK-PD同步模型、蒙特卡洛模拟(Monte Carlo Simulation，MCS)、群体中的PK-PD同步模型、防突变浓度及突变选择窗理论等作一综述。

    1 确定临床给药方案的常用方法[1]

    目前欧洲药物评审组织(EMEA)及美国食品药物管理局(FDA)所认可的抗微生物药的临床给药方案均是通过剂量滴定法(Dose-titration)或临床试验法来确定的，这2种方法除了所使用的模型不同外(剂量滴定法以疾病感染动物模型进行给药方案的确定，而临床试验法则以临床中发病个体进行研究)，其他均较相似。这些方法分析临床的“滴定”终末点(如治疗成功与失败等)的典型范围，进而得出具有统计学显著效应的剂量方案，该剂量方案能够达到临床有效的治疗目的。但是这些方法存在如下缺点：首先，这2种方法对抗微生物药的剂量与效应间关系的研究并不深入，而且方法所必需的平行设计缺乏敏感性，因此仅用临床终末点区别2个不同给药剂量的疗效通常比较困难。其次，2种方法均以临床有效为判定指标，但实际上最佳给药方案不但要达到临床有效的目的，还应能够防止耐药性的产生。

    2 临床给药方案确定的新方法及新理论

    2.1 PK-PD同步模型

    长久以来，临床工作者通常以抗微生物药在体外的静态的最小抑菌浓度(MIC)值来确定该药物的杀菌能力，但实际上抗微生物药在机体内与病原微生物间的相互作用要比体外静止过程复杂得多 ......