彭霄霞，徐康康(南京医科大学附属南京儿童医院，南京市 210008)

    胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like peptide，GLP-1)是一种肠促胰岛素，主要由分布于空肠、回肠和盲肠的L细胞分泌。GLP-1通过胃肠-胰岛轴调节餐后胰岛素及胰高血糖素的分泌，在正常人中这种调节作用可占餐后胰岛素分泌的60%以上[1]。GLP-1对胰岛素分泌的即时调节机制包括关闭ATP敏感性钾离子(KATP)通道，降低Kv通道活性，改变膜电位，增加B细胞对葡萄糖的敏感性；增加Ca2+由贮池释放；增加胰岛素可释放囊泡数量。同时，GLP-1还可以通过调节胰岛素的转录水平、稳定胰岛素mRNA、增加转录因子PDX-1 mRNA和蛋白质、增加胰岛素mRNA水平，从而对胰岛素分泌产生长时调节作用。此长时调节作用在细胞水平表现为刺激B细胞增殖分化、抑制糖脂毒性导致的B细胞凋亡[2]。GLP-1还可作用于胰岛A细胞，通过强烈抑制胰高血糖素分泌降低餐后血糖。GLP-1的促胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌作用具有血糖浓度依赖性，即当血糖浓度恢复正常时，GLP-1的促胰岛素分泌作用会随之降低，因此外源性给予GLP-1时不会引起低血糖发生。

    GLP-1的生理作用使之成为糖尿病治疗的新契机。但天然的GLP-1在体内可被二肽基肽酶(Dipeptidyl peptidase 4，DDP-4)迅速降解，静脉注射半衰期不足2 min，极大限制了GLP-1在临床的应用。目前，研究方向趋向于寻找可抵抗DDP-4降解的GLP-1衍生物或类似物。

    1 利拉鲁肽结构与药动学特征

    GLP-1由30个氨基酸组成，是胰高血糖素原基因翻译后的加工产物裂解生成的。利拉鲁肽是将GLP-1第34位赖氨酸替换为精氨酸，并在第26位赖氨酸残基连接1个16碳棕榈酰脂肪酸侧链合成得到的。利拉鲁肽与天然GLP-1有97%的同源性，既保留了GLP-1的生理作用，又因空间位阻效应不易被DDP-4降解，并且酰化的利拉鲁肽可与血清白蛋白结合使消除减慢[3]。其t1/2约为13 h，仅需每日1次注射，临床应用优于另一个GLP-1类似物艾塞那肽。艾塞那肽需每日2次在早、晚餐后60 min内注射，由于艾塞那肽由肾小球滤过清除，故不推荐用于严重肾损害患者。

    2 利拉鲁肽作用机制

    利拉鲁肽作为GLP-1类似物，因与GLP-1高度同源而具有以下药理学作用：(1)血糖浓度依赖性促胰岛素分泌作用；(2)抑制餐后胰高血糖素分泌；(3)降低食欲，减缓胃排空。此外，利拉鲁肽可促进B细胞增殖、分化 ......