安鸿志，林晓贞，房佰俊(.河南省肿瘤医院药剂科，郑州市450008；.河南省肿瘤医院血液科，郑州市450008)

    慢性粒细胞白血病(Chronic myeloid leukemia，CML)是费城染色体阳性(Ph+)的骨髓恶性增殖性疾病，其基础为t(9；22)(q34；q11)染色体易位，形成断裂点簇集区(Breakpoint cluster region，BCR)-艾贝尔逊白血病病毒(Abelson leukemia virus，ABL)融合基因，BCR-ABL融合基因编码的BCR-ABL蛋白具有增高的酪氨酸激酶活性，进而激活细胞中多条信息传导途径，最终导致造血干细胞转化为异常增生的白血病细胞。目前用于临床治疗CML的酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitor，TKI)有伊马替尼(Imatinib，IM)、达沙替尼(Dasatinib)和尼罗替尼(Nilotinib)，已经进入临床试验阶段的有伯舒替尼(Bosutinib)和Ponatinib。其中IM是由计算机设计针对BCR-ABL蛋白的TKI，通过占据BCR-ABL蛋白的三磷酸腺苷(ATP)结合位点抑制其自身磷酸化和底物磷酸化，使Ph+细胞的增生受抑制或者凋亡。IM是第1个用于临床治疗恶性肿瘤的细胞信号传导抑制剂，被称为第1代TKI。在干扰素和IM(代号：STI571)对比的国际化、随机、Ⅲ期临床试验(IRIS)研究中，IM 400 mg·d-1作为标准方案取代干扰素-α和阿糖胞苷成为慢性粒细胞白血病慢性期(CML in chronic phase，CML-CP)患者的一线治疗方案，进而从根本上改善CML患者的结局，使得CML成为一种慢性可控性疾病。它的问世使得肿瘤治疗真正进入了分子靶向时代。IRIS研究的跟踪随访也证实了IM的有效性和安全性[1，2]，但治疗过程中大约有15%～35%的患者因疗效欠佳或IM不耐受从而需要增加剂量或者更换治疗方案[1，2]。第2代TKI包括达沙替尼、尼罗替尼和伯舒替尼，其中达沙替尼和尼罗替尼对野生型BCR-ABL激酶的抑制作用分别较IM增加325倍和20倍[3]，二者分别于2006年和2007年由美国食品与药物管理局(FDA)批准用于IM治疗不耐受或耐药的CML患者，对于IM治疗失败的患者仍显示一定临床疗效并具有较好的耐受性，但用于一线治疗CML-CP是否能提高患者的长期生存获益，尚需要进一步的临床研究。现本文重点讨论IM、达沙替尼和尼罗替尼一线治疗CML-CP的疗效和耐受性。

    1 IM标准方案疗效不佳的原因 ......