刘云洁，张玲玲，魏伟(安徽医科大学临床药理研究所/抗炎免疫药理学省部共建教育部重点实验室/抗炎免疫药物安徽省工程技术研究中心，合肥市 230032)

    类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一种可致残的系统性自身免疫病，其主要特征是通过慢性炎症过程导致人体多处活动性小关节滑膜的破坏，从而降低患者的生活质量，缩短患者的寿命。其发病机制目前尚不明确，许多研究证实[1]，B淋巴细胞功能紊乱在RA发病机制中有着重要的作用。肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor，TNF)家族的成员及其受体是重要的免疫系统调节器，而B淋巴细胞刺激因子(B lymphocyte stimulator，BLyS)作为TNF家族的新成员在B淋巴细胞的成熟和存活过程中起到非常重要的作用[2]。大量研究[3]证实，BLyS的过表达与RA等自身免疫病的发病机制和疾病进程有密切联系。因此，BLyS被认为是非常理想的治疗RA的作用靶点。本文就BLyS的生物学特性、参与RA的发病机制以及靶向于BLyS治疗RA的新药研究进展综述如下。

    1 BLyS是调节B淋巴细胞增殖活化的重要作用因子

    BLyS是一种Ⅱ型跨膜蛋白，由285个氨基酸组成。人的BLyS基因编码定位于染色体13q34，而小鼠定位于8号染色体[4]。BLyS主要由骨髓来源的细胞产生，包括中性粒细胞、树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞等[5]。BLyS既能以膜结合的形式发挥作用，也可以在弗林蛋白酶的作用下水解为可溶性的细胞因子[6]。一些细胞因子如干扰素γ(Interferon gamma，IFN-γ)和白细胞介素-10(Interleukin-10，IL-10)，对弗林蛋白酶所介导的BLyS释放具有正性调节作用[4]。弗林蛋白酶水解产生的可溶性三聚体形式是BLyS在体内发挥功能的主要效应器，但BLyS还能以60聚体的形式存在，这使BLyS与受体结合的能力增强，尤其是与跨膜激活、钙调节和亲环素配体相互作用因子(Transmembrane activator and CAML-interactor，TACI)[7]。

    能与BLyS结合的受体有3个，分别是TACI受体、B细胞成熟抗原(B cell maturation antigen，BCMA)受体以及B细胞活化因子受体(B cell activating factor receptor，BAFF-R)。这3种受体都是Ⅰ型跨膜蛋白，属于TNF家族受体。BCMA和BAFF-R主要表达在B淋巴细胞上，而TACI受体被发现表达于B淋巴细胞和活化的T淋巴细胞 ......