李佐法(山东泰安市第一人民医院，泰安市 271000)

    生物技术药物在人类疾病的治疗中正发挥着越来越重要的作用，而生物技术药物大多数为蛋白质类药物。该类药物在胃肠道中不稳定，易被胃肠道苛刻的pH环境和丰富的酶系统破坏，同时由于其具有分子量大、对胃肠道黏膜的渗透性低的特点，导致该类药物的胃肠道用药生物利用度极低。

    为了避免蛋白质在胃肠道中的降解及吸收困难的问题，蛋白质类药物主要采用注射的方式给药，给患者带来了极大不便。因而开发该类药物的无损伤性传输系统已成为药剂领域的研究热点。以往人们已投入大量的精力开发蛋白质类药物的非注射给药剂型，包括滴鼻剂、肺部给药的喷雾剂及干粉吸入剂、植入剂以及口服剂型等。其中口服剂型以其良好的患者依从性吸引了大批研究者的关注，而各种技术手段也被应用其中，如添加酶抑制剂与吸收促进剂等，这使得对蛋白质类药物的口服给药系统的研究方兴未艾。但酶和pH环境对蛋白质的降解、破坏以及蛋白质在胃肠道的低渗透性，使得蛋白质类药物的吸收障碍亦成为蛋白质类药物胃肠道给药研究的瓶颈。为此，本文在查阅近年国内、外研究论文基础上，从技术手段和剂型手段2方面综述可提高蛋白质类药物胃肠道吸收的方法，希望可以为开发蛋白质类药物口服给药系统的工作者及其胃肠道给药系统提供参考。

    1 技术手段

    采用添加酶抑制剂与吸收促进剂，对蛋白质进行化学修饰，利用穿膜肽、转铁蛋白等特殊转运机制的技术手段，可有效提高蛋白质类药物的胃肠道吸收。

    1.1 添加酶抑制剂

    蛋白质类药物在胃肠道的巡行过程中，会遭到众多酶系的降解。在该类药物的给药系统中添加酶抑制剂，可以在一定程度上减少胃肠道中酶系统对药物的破坏，从而增加药物吸收入血的可能性，提高其口服生物利用度。常用的酶抑制剂包括杆菌肽、抑肽酶、胰蛋白酶抑制剂、胰凝乳蛋白抑制剂、胆酸钠、卡莫司他甲磺酸盐、大豆胰蛋白酶抑制剂等。Lee等[1]在胰岛素微球中添加抑肽酶和Bowman-Birk酶抑制剂，通过回肠瘘管给大鼠饲药，与对照组(不含酶抑制剂的胰岛素微球)比较，含酶抑制剂的胰岛素微球使胰岛素绝对生物利用度由(1.78±0.40)%上升至(8.76±4.47)%，可见酶抑制剂显著提高了胰岛素在回肠中的吸收。

    在正常生理环境下，与胃肠道中大量的酶系相比，有时口服常规剂量的酶抑制剂所产生的作用并非十分明显。Yamamoto等[2]研究了大豆胰蛋白酶抑制剂等5种酶抑制剂对胰岛素肠道吸收的影响，发现这5种酶抑制剂能够促进胰岛素在大鼠大肠中的吸收，但是不能促进胰岛素在小肠中的吸收 ......