王，赵仁永，李 芹(1.天津市第一中心医院药剂科，天津市0019；.山东省医药工业研究所，济南市 50100；.天津医科大学基础医学院药理教研室，天津市 00070)

    药物相互作用一般分为药动学相互作用和药效学相互作用两大类。药动学相互作用可发生在吸收、分布、代谢、排泄4个阶段，其中代谢性相互作用发生率最高，约占药动学相互作用的40%[1]，临床意义也最为重要。药物代谢的主要场所是肝脏，肝脏进行生物转化依赖于微粒体中的多种酶系，其中最重要的是细胞色素P450混合功能氧化酶系统。细胞色素P450酶(CYP)是一类参与内源性和外源性化合物代谢的酶，这类酶有许多同工酶，根据氨基酸序列符合程度，CYP分为多个基因/亚基因家族，同一家族的酶具有相似的功能。目前已知在人体内有35种CYP基因，主要有CYP1～3 3个家族酶系参与体内外源性物质的转化。CYP 2家族在人类又可分为6个亚家族，编号A～F，其中CYP2C基因定位在染色体10q24.2。其中CYP2C9基因编码的蛋白在人肝微粒体中含量丰富，约占CYP总量的20%，仅次于CYP3A。CYP2C9参与许多药物的代谢，并在前致癌物、前毒物和致突变剂的活化中也起一定作用。研究表明，CYP2C9参与临床近百种药物的代谢，而且对药物的代谢呈现出明显的个体差异和种族差异。本文将从CYP2C9的基因多态性与代谢表型、代谢底物、代谢酶的诱导和抑制等方面，探讨药物相互作用的机制。

    1 CYP2C9的基因多态性与代谢表型

    CYP2C9包含9个外显子和8个内含子，全长约55 kb，位于染色体10q24.2上。CYP2C9具有遗传多态性，在人类CYP2C9基因编码区存在着多处单核苷酸多态性。其中最常见的有3种，即野生型(CYP2C9*1)、R144C突变体(CYP2C9*2)和 I359L 突变体(CYP2C9*3)。另外，还有 CYP2C9*4、CYP2C9*5、CYP2C9*6等，但出现频率极低。CYP2C9基因多态性具有明显的种族差异，研究发现，近2/3白种人表达野生型CYP2C9*1，1/3表达*1/*2或*1/*3杂合子基因型；在非洲黑人和亚洲人中超过95%表达野生型。

    基因突变可以引起酶活性及数量的差异，从而造成人类对药物反应的显著个体差异，可将人群分为强代谢者(extensive metabolizer，EM)和弱代谢者(poor metabolizer，PM)。EM是正常人群的代谢表型，是纯合子正常等位基因产生的正常酶表达，但有些杂合子的酶蛋白仍然表达正常，也表现为EM ......