李冠军，董桂青，李宇，金仲品(.山东滨州市中心医院，滨州市5700；.滨州医学院基础学院，烟台市4600；.滨州职业学院，滨州市 56600)

    Enzastaurin(LY-317615)的化学名：3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-(1-(2-吡啶甲基)-4-哌啶基)-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮，是由美国礼来公司开发的一种双吲哚马来酰亚胺类口服抗肿瘤新药，能选择性地抑制细胞内信号传递的重要介质——丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶C(Protein kinase C，PKC)。PKC有α、β、γ、δ、ε、ζ、η、θ、ι、κ、λ、ξ型12个亚型，Enzastaurin与其中β型蛋白激酶C(PKCβ)共同竞争三磷酸腺苷(ATP)而发挥作用。最初Enzastaurin作为一种可抗血管生成的PKCβ抑制剂进行早期开发研究，发现其除能强效抑制PKCβ外，对其他PKC亚型也有一定的抑制作用[1，2]。在临床研究中Enzastaurin达到更高浓度水平时，与其代谢产物都能阻滞磷酯酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)信号传导通路中的AKT、糖原合成激酶3(GSK3)及核糖体蛋白S6等，从而抑制这一信号传道通路。通过这些关键传导通路，使Enzastaurin发挥抑制恶性肿瘤细胞增殖、诱导恶性肿瘤细胞凋亡以及阻滞恶性肿瘤细胞诱发的血管新生等作用[3，4]。Enzastaurin在多种实验动物模型中显示出强效的抗恶性肿瘤的活性，在治疗晚期癌症患者的临床研究中也获得了较好的效果。

    1 PKCβ

    根据PKC特定底物、激活条件和细胞内定位等方面的不同，使不同的PKC亚型被激活可能产生不同的细胞反应。PKC从多种细胞膜表面受体接受到信号，对细胞产生多种生理作用，如在细胞周期的调控、凋亡、血管形成、细胞分化、侵袭、衰老和药物的排泄等过程中担任着重要角色。

    在PKC亚型中，PKCβ在多种实体瘤如大肠癌、乳腺癌、成神经细胞瘤、脑胶质瘤中有表达，并且是正常B细胞及恶性B细胞淋巴瘤中表达的最主要的PKC亚型。过度激活的PKCβ促进了肿瘤细胞的生存和增殖，在人类恶性肿瘤，尤其是B细胞淋巴瘤、恶性脑胶质瘤和结直肠癌等发展过程中，都存在PKCβ的过度激活现象[5，6]。除了直接作用于肿瘤细胞外，PKCβ信号通路还参与了血管内皮生长因子(VEGF)诱导的血管新生，在包括弥漫性大B细胞性淋巴瘤(DLBCL)和多发性骨髓瘤(MM)在内的多种血液/淋巴系统恶性肿瘤的形成和发展过程中，对肿瘤血管新生与肿瘤细胞增殖都起到关键作用[7] ......