杨晓露，章丹丹，唐 宁，华晓东，卞 卡(上海中医药大学穆拉德中药现代化研究中心，上海市201203)

    一氧化氮(NO)作为一个心血管信号分子，在20世纪80年代首次被Murad等研究小组发现，Murad等3位主要研究者因此而获得1998年诺贝尔生理学和医学奖。经过多年的研究，现发现经由诱导型一氧化氮合酶(iNOS)产生的高浓度NO与炎症关系密不可分，是炎症作用机制中重要的细胞内信使和分子标志物。过量的NO将导致细胞损伤、组织坏死，进而促进炎症性疾病的发生、发展。iNOS的调节机制涉及多条信号通路及其交汇作用，这些通路中的关键分子作为中药源炎症抑制剂的筛选靶点具有较大价值，故本文对iNOS的调控机制及其抑制剂的研究进展作一综述。

    1 NO的结构、分型及生物学特征

    NO是一种可溶性气体，由L-精氨酸在一氧化氮合酶(NOS)催化下产生，NOS主要有3种类型，即主要存在于血管内皮细胞中的内皮型一氧化氮合酶(eNOS)，存在于神经细胞的神经型一氧化氮合酶(nNOS)和病理状态下表达于多种细胞(如巨噬细胞、小神经胶质细胞、角质化细胞、肝细胞、星形细胞及血管内皮上皮细胞)的iNOS[1]。近年来，线粒体一氧化氮合酶(mtNOS)与炎症的作用也是研究热点[2]。哺乳动物的NOS为内源性生物合成酶，包含N末端的氧化酶区和C末端的还原酶结构。在生理条件下，受Ca2+浓度调控的eNOS和nNOS(合称为结构型一氧化氮合酶，cNOS)与钙调蛋白结合，通常低水平表达。其所合成的少量的NO对维持内环境稳定有重要作用，如调节血流与血压、保持微血管通透性、调节血小板的聚集和黏附、保持肠道黏膜的完整性、免疫调节、促进非胆碱能非肾上腺素能神经末端的神经递质释放以及作为神经末梢调节剂[3]等。并且，少量的NO可通过抗氧化作用而发挥抗炎功能。

    持续过量的NO主要由iNOS合成，且iNOS自身结构决定其为钙离子和钙调蛋白非依赖性酶，在神经退行性疾病、自体免疫性疾病、肿瘤等疾病[4～7]中，iNOS表达均有显著增高。高浓度NO与聚集的O2-形成过氧亚硝酸盐，具有强烈的细胞毒作用。过氧亚硝酸盐类具有极强的氧化作用，通过胞膜迅速扩散，可以氧化多种生物分子，包括糖类、蛋白质、脂类，使DNA受损破裂，最终导致细胞死亡。iNOS与炎症密切相关，其主要受炎症因子及脂多糖刺激，产生过量NO自由基，并集中分布在与体内炎症相关的巨噬细胞、白细胞等细胞中。

    2 iNOS的调节机制

    细胞因子、细菌、病毒如肿瘤坏死因子(TNF)-α、干扰素(IFN)-γ、脂多糖(LPS) ......