唐静，祖旭宇(1.南华大学附属南华医院药剂科，衡阳市 421002；2.南华大学附属第一医院临床医学研究所，衡阳市 421001)

    乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，其发病率高居女性肿瘤疾病首位，全世界每年约有50万妇女死于乳腺癌[1]。目前对于乳腺癌的治疗主要有手术、放疗、化疗和内分泌治疗等4种手段。用于乳腺癌化疗的药物主要有阿霉素、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶(5-FU)等，这些药物虽已广泛应用于乳腺癌的治疗，但由于其毒副作用及患者的耐药性限制了这些药物的治疗效果。近年来，随着分子靶向治疗药物的出现以及在临床的广泛应用，靶向治疗在肿瘤的综合治疗中发挥了日渐重要的作用。由于靶向治疗特异性强，效果显著，基本不损伤正常组织，因此肿瘤靶向治疗是肿瘤治疗中最具前景的治疗方案。目前针对乳腺癌发生、发展有关的信号通路进行靶向药物的开发与临床应用亦成为乳腺癌治疗研究的新热点。为此，本文就近年来的乳腺癌靶向治疗药物的研究进展作一简要综述如下。

    1 以人类表皮生长因子受体2(HER-2)为靶点的乳腺癌治疗药物

    1.1 赫赛汀

    赫赛汀是针对癌细胞HER-2基因作为靶点的第1个分子靶向药物，其对HER-2呈阳性表达的转移性乳腺癌患者具有良好的治疗效果，该药可与紫杉醇联合应用于转移性乳腺癌的治疗[1，2]。赫赛汀对HER-2呈阳性表达的转移性乳腺癌患者的治疗机制可能与以下作用有关:下调细胞表面的HER-2蛋白表达；减少血管内皮生长因子的产生；抑制HER-2蛋白与受体酪氨酸激酶超家族的其他成员发生交联形成异质二聚体；通过诱导细胞周期素依赖激酶抑制蛋白(p27)和视网膜母细胞瘤(Rb)相关蛋白p130的表达而减少细胞周期中S期细胞数目。尽管赫赛汀在用于HER-2呈阳性表达的乳腺癌治疗中取得了突破性进展，然而患者可出现对该药的耐受性而使其应用受到局限。事实上仅约30%HER-2呈阳性表达的转移性乳腺癌患者对赫赛汀的治疗显示出良好的反应，有70%的患者表现出耐受性[3]。赫赛汀耐受性机制可能与以下原因有关[4，5]:HER-2胞外结构域的剪切使HER-2丧失与赫赛汀的结合能力；磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信号通路的增强可改变胞内HER-2信号网络；p27在细胞内的缺失可抑制由赫赛汀引起的细胞周期阻滞；上皮生长因子受体(EGFR)信号通路可代偿HER-2信号通路的阻断。进一步了解赫赛汀的作用机制及乳腺癌患者对赫赛汀产生耐受性的原因，将有利于获得新的以HER-2信号通路为靶点的乳腺癌治疗药物。

    1.2 酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)拉帕替尼 ......