刘恩溢，李玉珍，方 翼#(1.北京大学医学部，北京市100191；.北京大学人民医院药剂科，北京市100044)

    CYP3A5是CYP3A亚家族最主要的肝外分布形式，和CYP3A4共同参与50%以上临床用药的Ⅰ相代谢。其在肿瘤组织中的表达，是肿瘤组织对化疗药产生耐药的重要原因。研究表明，CYP3A5的基因多态性与肿瘤的耐药及治疗密切相关。对其底物与耐药机制的研究，为肿瘤的个体化治疗提供了理论依据。基因多态性及其表达是影响酶功能的重要因素，用药前的基因检测将成为临床个体化治疗的趋势。CYP3A5基因存在种族间差异，提示进口药在我国上市前进行以中国人为对象的临床试验是具有重要意义的。目前对CYP3A5基因多态性及肿瘤耐药机制的更多研究还在进行中，信息的更新将进一步优化联合用药与个体化治疗。

    1 CYP3A亚家族概述

    药物代谢主要由肝脏中的Ⅰ相和Ⅱ相药物代谢酶完成。Ⅰ相代谢将药物转化为极性更强的化合物，再经Ⅱ相代谢排出体外。CYPs位于细胞内质网膜上，是自然界含量最丰富、底物谱最广、分布最广泛的Ⅰ相药物代谢酶系，参与90%以上的临床药物代谢，是人体内最重要的代谢酶，其广泛分布于人体各器官组织中，包括肝、肾、肠道、肺、脑及皮肤等，且以肝脏中含量最丰富。CYPs负责内源性底物(如类固醇激素、脂肪酸、前列腺素、胆酸)、外源性生物物质(包括药物、致癌物、环境污染物)和许多其他合成性化学物质的代谢，对这些物质进行化学修饰或降解。人类共有18个细胞色素P450酶基因家族和43个亚家族，涉及大多数药物代谢的酶系主要有CYP1、CYP2、CYP3三大家族。其中CYP3A亚家族成员作用尤为突出，其含量最多、底物谱大，是药物代谢反应中最主要的限速酶。CYP3A酶活性个体间差异极大(约10～40倍)，在中国汉族人中约有14倍的差异[1]。

    CYP3A亚家族包括4个成员，CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7和CYP3A43，串联排列于7q22.1长约231 kb的基因座内[2]。这些亚型占肝脏内P450酶总量的30%以上，在内源性类固醇、许多前致癌物和至少一半药物的氧化、过氧化、还原代谢中均发挥重要作用。CYP3A4是成人肝脏表达的主要CYP蛋白，参与大部分临床用药的代谢；CYP3A5则主要在一些肝外组织如肠壁、肾以及胰腺、前列腺和肺中表达，与CYP3A4相比，CYP3A5可能对这些器官的代谢有更强的局部影响[3]。CYP3A5的表达及活性有着很大的个体间、种族间差异，被认为是个体间CYP3A活性差异的最主要因素。

    2 CYP3A5的基因多态性 ......