刘冬梅(湖北钟祥市人民医院，湖北钟祥 448000)

    整合素受体(Integrin)为细胞黏附分子家族的重要成员之一，主要介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质(ECM)之间的相互作用，并介导细胞与ECM之间的双向信号传导。其在细胞迁移、分化及胚胎发育、血管生成、伤口愈合、免疫和非免疫防御机制、凝血和细胞的致癌转化过程中起着非常重要的作用。整合素受体是由α和β亚基以非共价键结合而形成的跨膜异二聚体糖蛋白，属于Ⅰ型膜蛋白，迄今已发现由18种不同的α亚基和8种β亚基组成的24种整合素[1，2]。很多整合素受体都与机体病理或病理生理反应有很大关系，因此它们是疾病治疗过程中非常重要的靶点[3]，特别是与血管生成和实体瘤转移有关的αvβ3、αvβ5、α5β1整合素受体，极有可能成为肿瘤治疗的靶点[4～7]。许多不同的整合素受体亚型均可识别和结合含RGD(R:精氨酸，G:甘氨酸，D:天冬氨酸)三肽序列的蛋白，RGD三肽也是细胞黏附中重要的识别模块，而整合素αvβ3可与很多含RGD序列的蛋白如纤维粘结蛋白(Fibronectin，Fn)、纤维蛋白原(Fibrinogen，Fg)、玻璃粘连蛋白(Vitronectin，Vn)和骨桥蛋白(Osteopontin)结合[8]。因此，研究者们设计和合成了一系列的含RGD三肽的多肽或肽类似物来抑制该受体而治疗癌症[8，9]。

    由于整合素受体在抗肿瘤方面的特异性作用，20世纪80年代中期德国Merck公司开始研发作用于该受体的药物。Merck公司于1988年开始为德国Scripps研究所致力于研究新生血管的David Cheresh提供研究基金。经过6年多的研究，终于在1995年发现了在效能、特异性以及毒性方面均具有良好表现的西仑吉肽(Cilengitide)。1998年10月，Merck公司开始与美国国立癌症研究中心(NCI)分享其对西仑吉肽的研究成果；同年，NCI决定支持西仑吉肽的临床研究。西仑吉肽的结构中包含环状的RGD结构，在纳摩尔(10-9)浓度下，该化合物可与αvβ3、αvβ5发生结合。在细胞黏附实验中，其半数有效浓度(IC50)在毫摩尔(10-6)级别。在鸡胚绒毛尿囊膜和兔角膜实验中，该化合物可有效抑制该部位新生血管的生成[10，11]。

    1 西仑吉肽的Ⅰ期临床研究

    1.1 西仑吉肽对复发性恶性胶质母细胞瘤患者的治疗

    2000年8月-2003年2月，Nabors等[12]最先选择51例患者对西仑吉肽进行临床研究。51例患者中，有37例胶质母细胞瘤患者、11例间变性星形细胞瘤患者、1例间变性少突患者和2例混合型间变性胶质瘤患者 ......