娄伦美，董志，傅洁民，曾凡新(1.重庆医科大学药学院药理教研室，重庆400016；.重庆医药工业研究院，重庆 400061)

    近年来，糖尿病的发病率逐年攀升，严重威胁着人类健康，成为21世纪人类健康的主要威胁之一，其中2型糖尿病患者占90%以上。虽然2型糖尿病的发病机制至今还未完全阐明，但目前研究表明，2型糖尿病患者主要有3个方面的缺陷：胰岛素抵抗、B细胞功能障碍和肝葡萄糖过度产生。基于这一认识，科研人员开发了一系列的治疗药物，其中二肽基肽酶Ⅳ(Dipeptidyl peptidase-Ⅳ，DPP-Ⅳ)抑制剂是最新上市的治疗药物，其以独特的作用机制和良好的发展前景引起科研人员的极大兴趣。全球著名的制药公司如默克和诺华等均投入巨资进行研发，并已取得可观的成果。虽然，该类药物已进入市场，并有大量的候选化合物正在处于候选试验期，但鉴于DPP-Ⅳ分布广泛及DPP-Ⅳ抑制剂对底物的非特异性选择，DPP-Ⅳ抑制剂的应用是否存在潜在的风险、DPP-Ⅳ抑制剂的不良反应有待进一步的观察和验证。本文主要针对DPP-Ⅳ抑制剂应用中的不良反应及其可能的作用机制作一综述如下。

    1 DPP-Ⅳ及DPP-Ⅳ抑制剂

    1.1 DPP-Ⅳ

    1.1.1 DPP-Ⅳ的分子结构。DPP-Ⅳ是一同源二聚体的跨膜丝氨酸蛋白酶，分子量为220 ku。所有脯氨酸寡肽酶都有丝氨酸蛋白酶家族共有序列Gly-Xaa-Ser-Xaa-Gly，故DPP-Ⅳ又称CD26，属于丝氨酸蛋白酶家族。通常DPP-Ⅳ的活性形式为同型二聚体(异型二聚体则是一种成纤维细胞活性蛋白FAPα)[1]。DPP-Ⅳ通过氨基端的高度糖基化区和半胱氨酸富集区形成的疏水性螺旋与酶结合，羧基端的丝氨酸蛋白酶区域与α/δ水解酶同源。

    DPP-Ⅳ基因位于2号染色体2q24.3区，其家族包括DPP-4、DPP-6、DPP-8、DPP-9、PEP、FAP。除DPP-Ⅳ研究较多外，其他成员的功能目前尚不清楚。人类DPP-Ⅳ的单链由766个氨基酸组成，分为3个区域：胞质区(1～6)、跨膜区(7～28)、胞外部分(29～766)[2]。

    1.1.2 DPP-Ⅳ的分布及生理作用。DPP-Ⅳ在哺乳动物组织中广泛表达，它不仅存在于血浆中，还存在于肾脏、小肠、胆管、肝、胰腺、前列腺的上皮细胞、血管的内皮细胞、皮肤、关节液、乳腺的成纤维细胞、脑脊液接触的细胞、免疫细胞亚群(如T细胞、B细胞、自然杀伤(NK)细胞和巨噬细胞)中。

    在不同类型中，DPP-Ⅳ作为效应分子和调节分子 ......