杨巧宾，晋继增，蒲俊勇，李勤耕(重庆医科大学药学院，重庆 400016)

    奈帕芬胺(Nepafenac，A)是由美国Alcon公司研发，2005年8月美国食品与药物管理局(FDA)批准用于治疗与白内障手术相关的疼痛和炎症的一种新型眼用非甾体类解热镇痛抗炎药，与传统的非甾体抗炎药(NSAIDs)相比，具有渗透力强、靶向作用强、毒副作用小等优点[1]。

    A的合成方法文献报道主要有2种:(1)N-氯代丁二酰亚胺(NCS)与2-(甲硫基)乙酰胺(D)反应后再与2-氨基二苯甲酮(E)缩合重排，得到中间体2-氨基-3-苯甲酰基-α-(甲硫基)苯乙酰胺(F)，再经脱硫得A[2]。(2)E与次氯酸叔丁酯反应后与D缩合重排，得到F，再经脱硫得A[3]。笔者重复方法(1)中制备中间体F时发现反应体系杂质较多，纯化困难，且达不到文献报道[2]的收率(86.4%)；而方法(2)中间体F的制备所需温度为-70℃，能源消耗大，还需用到极易发生分解的次氯酸叔丁酯，且该方法收率较低(43%)，不适合大规模生产。

    本研究参考相关文献[2～5]，改变路线(1)中的投料顺序，先将E与NCS氯代，再与D缩合重排，经脱硫即可得A。制备中间体F时反应温度控制在-15℃，条件温和、操作简便、杂质少，收率可达80%以上，只需简单处理则A的纯度可达99.5%以上(高效液相色谱(HPLC)归一化法)。本工艺总收率可达48.6%(各步反应收率之乘积:86%×78.2%×88%×82.2%)，适合大规模生产，笔者在此将该合成方法介绍如下。

    1 仪器与试药

    1.1 仪器

    JT302 N型电子天平(上海精天电子仪器有限公司)；YRT-3型熔点仪(南京旭析仪器有限公司)；KF-8 A卡尔费休水分仪(上海佳实电子科技有限公司)；1200 HPLC仪(美国安捷伦公司)；Avance 400核磁共振仪(瑞士Bruker公司) ......