梁 毅，丁 越(中国药科大学国际医药商学院，南京 210009)

    药品生产设备清洁验证关键点的研究

    梁 毅*，丁 越(中国药科大学国际医药商学院，南京 210009)

    目的：为药品生产企业开展清洁验证工作提供参考。方法：阐述清洁验证的概念及其重要性，并结合实例探讨在药品生产过程中如何开展设备清洁和清洁验证工作。结果与结论：在清洁及清洁验证工作中应正确选择清洁标记物、清洁溶剂、清洁方法，确定残留物限度以及允许残留物最低限度的分析方法和取样方法，并对分析方法、取样方法进行验证。清洁验证是降低药品污染、提高药品质量的有效途径，药品生产企业应重视这项工作。

    药品生产；清洁；清洁验证；关键点

    1988年，美国一家药品生产企业生产的制剂——消胆胺树脂由于受到农业杀虫剂的污染从市场上被召回。该企业并没有生产杀虫剂，怎么会被污染的呢？经调查发现，是生产该制剂的原料药受到了农业杀虫剂生产中少量中间体和降解物质的污染。为该制剂提供原料药的企业在生产原料药的过程中，使用了杀虫剂生产线的回收溶媒桶，该回收溶媒桶又重复地用于贮存该原料药生产中产生的回收溶媒。由于原料药供应企业没有对这些溶媒桶进行有效的监控，没用对贮存的溶媒进行有效的检验，也没有对桶的清洁规程进行验证，因此用于该制剂生产中的原料药的回收溶媒受到了交叉污染。而被杀虫剂污染的部分原料药运到了另一地点的制剂生产企业，使该企业的流化床干燥器中的物料袋受到了杀虫剂的污染，从而造成各批产品的污染。

    此次事件，使得美国FDA对于潜在交叉污染的问题日益重视。一种药品生产结束后，对药品生产设备进行清洁是防止交叉污染的必要手段。与此同时，只有对清洁方法进行验证才能确保该清洁方法能有效地将活性物质清除到规定限度，而不会对下一批次品种造成污染。本文通过对清洁验证相关概念的阐述，结合实例来具体分析实际的清洁验证工作的开展。

    1 清洁验证的概念及重要性

    清洁验证就是通过科学的方法采集足够的数据，以证明按规定方法清洁后的设备，能始终如一地达到预定的清洁标准[1]。新版《药品生产质量管理规范》(GMP)中对清洁验证的相关要求如下：清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。清洁验证对于药品生产企业的重要性不言而喻。

    2 实施清洁和清洁验证工作的关键点

    清洁验证在欧美国家实行已久 ......