刘芷，刘爱敬，李晓龙，李欢，毕开顺，贾英#(.沈阳药科大学中药学院沈阳市中药药效物质基础筛选与评价重点实验室，沈阳 006；.沈阳药科大学药学院中药质量控制关键技术国家地方联合工程实验室，沈阳 006)

    阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)，又称老年性痴呆，是一种中枢神经系统变性疾病，为老年群体常见病。目前，AD的发病机制尚未完全明确，但是可以确定AD是一种在发病过程中受多个发病机制和病理学影响的慢性神经退行性疾病。AD的特征性神经病理标志是细胞外β淀粉样蛋白(Aβ)沉积，细胞内由磷酸化的Tau蛋白(含量最高的微管相关蛋白，AD患者脑Tau蛋白异常过度磷酸化)形成的神经纤维缠结，突触、树突和神经元减少。进一步来说，分子机制包括免疫学改变、炎症、氧化应激、微血管变化和兴奋性中毒等[1]。目前对用于AD诊断和治疗评价的生物标记物的研究已成为热点。

    真正的AD生物标记物必须能反映AD相关的分子机制和神经病理学的发展，包括Aβ生成和聚合，Tau蛋白的高度磷酸化、聚集和神经纤维缠结，从而导致神经退化、脑组织丢失和认知障碍等[1]。下面就AD发病机制方面对其生物标记物的研究现状略作总结和展望。

    1 基于β淀粉样蛋白级联学说的生物标记物

    β淀粉样蛋白级联学说支持与AD相关的基因如淀粉样前体蛋白(APP)、早老素基因1(PS1)和早老素基因2(PS2)、载脂蛋白E4(ApoEε4)等位基因发生突变导致Aβ形成和消除发生异常，Aβ在脑内聚集，造成突触抑制，抑制中间神经元的损伤和异常的谷氨酸受体兴奋，结果导致其兴奋性中毒，进而表现为老年痴呆[2]。

    1.1 突变基因标记物

    基因学因素也同样被证实为是一种导致AD形成的病理机制，在常染色体显性遗传的家族性早老性的AD中发现有3个基因(APP、PS1和PS2)发生突变，但是由此引起的AD在总体病例中只占了极少的比例，还不到1%[3]。常见的迟发性AD与ApoEε4等位基因或该蛋白编码的基因有关，占了AD病例中的大部分[2]。

    1.1.1 早发性AD的基因标记物：APP、PS1和PS2[2]。APP基因突变导致Aβ过表达，引起Aβ在脑内聚集，Aβ沉积形成老年斑，造成突触抑制，兴奋性中毒，表现为记忆丢失和认知功能障碍，即早发性AD。大量研究表明[4]，血小板APP异构体在AD的发病过程中起重要作用。Zainaghi IA等[5]通过免疫印迹方法(Western blotting)来测定分析AD患者、轻度认知功能障碍(Mild cognitive impairment ......