刘利龙，宋 佳，吴禹蒙，吴玉波(哈尔滨医科大学附属第四医院药学部，哈尔滨 150001)

    当前，心血管疾病已经成为困扰人们健康的一个重大问题。血小板聚集是引起冠状动脉综合征、心肌缺血、心肌梗死等心血管疾病的主要病因，因此抗血小板治疗已成为防治这些疾病的主要方法[1]。在众多抗血小板药物中，单独使用氯吡格雷或联合阿司匹林已被证实能有效治疗冠状动脉粥样硬化血栓性疾病，尤其对减少经皮冠状动脉介入(PCI)治疗后的血栓再发生有十分重要的作用[2]。但是现有数据显示[3]，PCI术后给予氯吡格雷常规剂量，仍有4%～30%的患者发生急性或者非急性血栓，越来越多的研究显示这是由于个体对氯吡格雷反应的变异性导致的[4-6]，由此产生了氯吡格雷抵抗的概念。目前研究显示，较差的用药依从性、前药在肝脏代谢过程中的差异性、药物之间的相互作用、血小板膜受体P2Y12的基因多态性都可能是产生个体用药差异和导致氯吡格雷抵抗的原因，其中P2Y12基因多态性可能是其中的一个主要因素[7]。Framingham流行病学调查表明，在抗血小板药物疗效个体差异中，遗传因素的影响发挥着主要作用[8]。因此，本文拟就P2Y12基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性的研究现状作一综述。

    1 氯吡格雷与氯吡格雷抵抗

    氯吡格雷是噻吩吡啶类抗血小板药物，是血小板膜二磷酸腺苷(Adenosine diphosphate，ADP)受体P2Y12不可逆性拮抗药，最早于1998年在美国上市。随着氯吡格雷的广泛应用，其在临床疗效和不良反应方面存在的显著个体差异性引起了研究者的关注。患者对氯吡格雷的反应较差或者无反应，即使长期给予规定剂量的氯吡格雷，抑制血小板聚集效果也不明显，且不能有效预防心血管不良事件的发生，此现象称为氯吡格雷抵抗。氯吡格雷用药后无反应、低反应以及经治疗后的血小板高活性状态，都是氯吡格雷抵抗的同义词。

    目前，国内外研究人员对氯吡格雷抵抗尚无统一定义。氯吡格雷抵抗的含义一般包括临床和实验室两方面。(1)临床方面：长期口服规定剂量氯吡格雷治疗后，仍发生心血管不良事件，称为氯吡格雷临床抵抗。(2)实验室方面：Muller I等[8]认为，给予600mg负荷剂量的氯吡格雷治疗后4h，若对ADP诱导的血小板聚集率下降<10%称为氯吡格雷抵抗，下降10%～30%称为氯吡格雷半抵抗。也有研究人员将服药前和服药后测定由ADP诱导的最大血小板聚集率(MAR)差值≤10%[9]，或经过氯吡格雷治疗后残余有活性的血小板数量>70%定义为氯吡格雷抵抗[10]。此外，近年还有将流式细胞计数舒血管物质刺激磷酸蛋白(VASP)作为评价氯吡格雷抵抗的一种新标准 ......