叶 祥，周 晶，何 菱，齐庆蓉#(.四川大学华西药学院，成都 6004；2.四川省基本药物集中采购服务中心，成都 6004；3.四川省食品药品安全监测及评审认证中心，成都 6007)

    结核病是由结核杆菌感染引起的慢性传染病，耐多药肺结核对个人、家庭和社会的危害极大[1]。利福布汀能干扰结核杆菌的脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)合成，对大多数革兰阳性和阴性菌均有抗菌活性，特别是对结核分枝杆菌和胞内分枝杆菌；对非典型分枝杆菌鸟分枝杆菌-胞内分枝杆菌复合体(MAC)的抗菌活性超过利福平；利福平耐药性分枝杆菌对利福布汀无完全交叉耐药性，30%以上菌株对利福布汀仍然敏感。利福布汀在药效学和药动学特点上均显著优于利福平[2-4]。利福布汀与许多抗菌药包括抗结核药联用具有协同和促进作用，是目前重要的抗结核药物之一。文献[5-8]报道，利福布汀的合成路线只有1条，均以利福霉素S为起始原料，经溴代、硝基化、还原、亚氨基化，最后与侧链环合得利福布汀。笔者对文献报道的工艺线路进行重现时发现，产品收率未达到报道的收率，而且产品纯度不高。经研究发现可能是反应溶剂在未经相关前处理、反应温度设定不佳等条件下易导致反应收率低、杂质多，故本文针对反应溶剂的前处理、反应温度以及侧链N-异丁基哌啶酮的制备工艺进行了研究改进。改进后利福布汀的合成路线见图1，侧链N-异丁基哌啶酮的合成路线见图2。

    1 材料

    1.1 仪器

    1260型高效液相色谱(HPLC)仪、1946B ESI-MS型质谱仪(美国Agilent公司)；INOVA-400核磁共振波谱仪(美国Varian公司)。

    1.2 药品与试剂

    利福霉素S(台州市中荣化工有限公司，批号：120613，纯度：99.22%)；异丁胺、丙烯酸乙酯(成都长征化学试剂公司，批号：201203152、201110037，纯度：99.5%、99%)；4-哌啶酮盐酸盐(常州尚科医药化工材料有限公司，批号：20120829，纯度：99.30%)；异丁基溴(盐城市云峰化工有限公司，批号：20120157，纯度：98.85%)；其余试剂均为分析纯。

    图1 利福布汀的合成路线Fig 1 The synthetic route of rifabutin ......