王晓琳，李宏伟，张 竞，谭正怀(.重庆植恩药业有限公司，重庆 400039；.四川省中医药科学院，成都

    610042)

    蜕皮甾酮是一类天然产物的统称，最初在昆虫体内发现，是一种具有蜕皮活性的物质，有促进细胞生长的作用。研究表明，蜕皮甾酮有多种药理学作用，如调节合成代谢、胃保护、抗氧化、抑制代谢综合征、保护心血管等[1]。相关研究表明，蜕皮甾酮具有胰岛素增敏活性，可通过肝细胞发挥非胰岛素依赖的降糖作用，但不能刺激胰岛素分泌[2]；在胰岛素抵抗细胞模型中能提高胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用能力，即增加胰岛素的敏感性，并能明显改善糖代谢[3]。后续研究还证实，蜕皮甾酮胰岛素增敏作用靶点涉及多种与胰岛素抵抗相关的蛋白和激酶[4]。

    蜕皮甾酮虽然降糖效果明显，但其水溶性差，常温时几乎不溶于水，体内半衰期很短(仅40 min)。如果做成缓释片，其半衰期虽然能达到18 h，但其生物利用度仅为7.8%[5]，不利于成药。因此，笔者以蜕皮甾酮为基础进行结构修饰，筛选得到了一个水溶性好、结构稳定的新化合物结构蜕皮甾酮衍生物(五元环磷酸内酯衍生物)TAPA。TAPA或其钠盐的水中溶解度较蜕皮甾酮分别提高了10倍和50倍，在2×10-7～2×10-9mol/L浓度范围内可使肝癌细胞HepG2的葡萄糖消耗量增加500%以上，活性较蜕皮甾酮提高30倍以上[6]，这为其进一步开发奠定了基础。本文就TAPA对2型糖尿病模型大鼠的体内降糖作用进行研究，进一步评估其成药性，同时通过HepG2细胞模型考察TAPA对胰岛素敏感性和释放的影响，初步评估其作用机制。TAPA的化学结构式见图1。

    图1 TAPA的化学结构式Fig 1 Chemical structure of TAPA

    1 材料

    1.1 仪器

    7600型全自动生化分析仪(日本Hitachi公司)；JPS-3+型手持式快速全血葡萄糖测试仪(北京怡成生物电子技术有限公司)；全自动酶标读数仪(美国Biorad公司)。

    1.2 药品与试剂

    TAPA(白色粉末，重庆植恩药业有限公司自制，批号：100305，纯度：98.5%)；罗格列酮钠片(太极集团重庆涪陵制药厂有限公司，批号：10070165，规格：每片4.0 mg)；链脲佐菌素(STZ ......