季可非，刘 宏，郭 敏，熊康萍，周萌萌，郭 偲

    (1.广州军区武汉总医院药剂科，武汉 430070；2.湖北中医药大学药学院，武汉 430065)

    甲氨蝶呤温敏凝胶的处方优化与体外释药特性研究

    季可非1，2*，刘宏1#，郭敏1，2，熊康萍1，2，周萌萌1，2，郭偲1，2

    (1.广州军区武汉总医院药剂科，武汉430070；2.湖北中医药大学药学院，武汉430065)

    目的：优化甲氨蝶呤温敏凝胶的处方，并研究其体外释药特性。方法：以聚乳酸-羟基乙酸共聚物/聚乙二醇/聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA-PEG-PLGA)为基质，以甘露醇为黏度调节剂，制备甲氨蝶呤温敏凝胶。以胶凝温度与35℃偏差的绝对值为指标，以PLGA-PEG-PLGA、甲氨蝶呤及甘露醇的浓度为因素，通过正交试验优化其处方。采用透析袋法考察甲氨蝶呤温敏凝胶和甲氨蝶呤溶液的体外累积释放度。结果：最优处方为PLGA-PEG-PLGA浓度20%、甲氨蝶呤0.10%、甘露醇0.10%。所制备的3批甲氨蝶呤温敏凝胶的胶凝温度分别为35.1、35.0、35.0℃，平均载药率均达90%以上，12 d的累积释放度达90%以上(r=3)，而甲氨蝶呤溶液240 h时已基本释放完全。结论：成功制得具有缓释作用的甲氨蝶呤温敏凝胶，且工艺简单可行。

    聚乳酸-羟基乙酸共聚物/聚乙二醇/聚乳酸-羟基乙酸共聚物；甲氨蝶呤；温敏凝胶；正交设计试验；体外释药

    甲氨蝶呤(Methotrexate，MTX)为广谱的抗代谢类抗肿瘤药，临床上也用于急性白血病、类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)等的治疗，并已作为RA治疗的首选药物之一[1]。MTX早期用于治疗RA时多为口服给药，一方面抑制中性粒细胞发挥抗炎作用，另一方面抑制免疫系统的活性以进行免疫调节，两者产生协同作用最终使得关节滑膜组织胺含量减少而改善患者症状。然而，RA作为一种慢性免疫性疾病，需长期给药，很多患者因为MTX严重的副作用不得不停药。为解决此难题，自20世纪70年代起MTX开始被用于关节腔注射，旨在发挥较好的局部作用、迅速起效，但MTX从关节腔清除速度快，关节腔注射MTX注射液可认为是无效的[2]，且易渗漏而引起全身吸收。长期、频繁地注射给药也降低了患者的依从性，甚至造成关节感染。因此近年来，用于关节腔注射的MTX缓释体系逐渐受到人们的重视。

    当前已有学者采用左旋聚乳酸(PLLA)[3]、聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物(PLGA)[4]为载体制备关节腔注射用缓释微球，但微球制剂往往存在严重的突释现象 ......