姚 婧，海英民，陈丁丁，葛卫红，朱怀军#(.南京大学医学院附属鼓楼医院药学部，南京 0008；.中国药科大学基础医学与临床药学院，南京 0008)

    钙调神经磷酸酶基因多态性对环孢素A药效的影响Δ

    姚婧1，2*，海英民2，陈丁丁2，葛卫红1，朱怀军1#(1.南京大学医学院附属鼓楼医院药学部，南京210008；2.中国药科大学基础医学与临床药学院，南京210008)

    目的：研究钙调神经磷酸酶基因多态性对环孢素A(CsA)药效的影响。方法：收集服用CsA患者的血样，采用酶放大免疫法检测CsA谷浓度，以限制性片段长度多态性-聚合酶链反应(RFLP-PCR)方法检测PPP3CA和PPP3CB的基因型，以T细胞核因子(NFAT)下游基因白细胞介素(IL)2、γ干扰素(IFN-γ)和粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的表达作为CsA间接药效指标，并采用实时定量PCR(RT-qPCR)法检测其表达，利用相关性分析和多因素回归等方法研究基因多态性与CsA药效的关系。结果：共收集CsA血液样本100份，CsA药效相关的NFAT下游基因GM-CSF的表达与CsA谷浓度无显著性相关(rGM-CSF＝-0.04，P＝0.238)，IL-2和IFN-γ的表达与CsA谷浓度存在显著性负相关(rIL-2＝-0.384 3，P<0.001；rIFN-γ＝-0.335 4，P<0.001)。以IL-2和IFN-γ mRNA表达均数作为间接药效指标，发现PPP3CB rs3763679位点基因多态性对CsA药效有显著性影响(P<0.05)，而未发现PPP3CA rs3804358对药效有明显影响(P>0.05)。分层分析结果显示，肾移植和免疫病患者中PPP3CB rs3763679基因变异(TC+TT)的患者药效优于野生型(CC)(P<0.05)。将药效以浓度标化后，多因素回归分析显示CsA浓度标化后的药效与患者性别、PPP3CB rs3763679、乳酸脱氢酶和肌酐呈显著性负相关，与PPP3CA rs3804358、白细胞计数、尿素氮和三酰甘油等呈显著性正相关。结论：PPP3CB rs3763679基因多态性对CsA药效有影响，在肾移植和免疫性疾病患者中，PPP3CB rs3763679TT+TC者药效优于CC者；同时，性别、PPP3CArs3804358、白细胞计数、乳酸脱氢酶、肌酐、尿素氮和三酰甘油等多种因素皆可不同程度影响标化后CsA药效，在给予CsA时也需同时考虑多方面的因素。

    钙调神经磷酸酶；环孢素A；个体化给药；基因多态性

    环孢素A(Cyclosporin A ......