汪难喜，翟学佳，朱超然，张新林，吕永宁(华中科技大学同济医学院附属协和医院药剂科，武汉 430022)

    ·临床药学与研究·

    头孢地尼在健康人体中生理药动学模型的建立与应用Δ

    汪难喜*，翟学佳，朱超然，张新林，吕永宁#(华中科技大学同济医学院附属协和医院药剂科，武汉 430022)

    目的：建立头孢地尼在健康人体内的生理药动学(PBPK)模型，预测其口服后在人体内的药动学过程。方法：以“头孢地尼”“cefdinir”“logP”“pKa”等为关键词，检索中国知网、ScienceDirect和PubMed等数据库关于头孢地尼理化常数的相关文献，遵照美国食品与药物管理局的相关指导原则和前期临床试验方案，采用GastroPlusTM8.6软件建立头孢地尼口服给药的PBPK模型，并通过倍数误差来评价模型的有效性；运用该PBPK模型模拟头孢地尼在胃肠道吸收情况；以头孢地尼参比制剂(颗粒剂和胶囊剂)释放速率t85%＝15 min(即累积溶出85%的时间为15 min)时的cmax和AUC0-∞为参比，通过单次和群体(n＝500)模拟试验，评价受试制剂与参比制剂的生物等效性。结果：PBPK模型预测头孢地尼的药-时曲线与实测值拟合良好，R2≥0.95；药动学参数cmax、tmax、AUC0-∞与实测值接近，倍数误差<2。口服给药后，头孢地尼主要在肠道吸收(45.6%)，主要吸收部位为空肠1段(14.8%)；其吸收量明显低于吸收部位的释放量，4 h左右达到最大吸收分数(约40%)。单次模拟试验结果显示，受试制剂与参比制剂的cmax和AUC0-∞比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；群体模拟试验结果显示，受试颗粒和受试胶囊的相对生物利用度分别为99.01%～102.99%、97.60%～105.90%，其cmax和AUC0-∞的90%置信区间均在参比制剂相应参数的80%～125%之内。结论：该PBPK模型准确可靠，可为头孢地尼制剂的药动学研究和生物等效性评价提供参考。受试制剂与参比制剂生物等效。

    生理药动学模型；头孢地尼；药动学；胃肠吸收；生物等效性

    头孢地尼抗菌谱广、不良反应少，在临床上应用广泛[1]。国内已有多家制药公司对其进行仿制，剂型主要包括颗粒剂、胶囊剂等，质量不一。目前，已有关于其制剂质量控制的文献报道，但仅通过体外溶出试验评价其质量[2]。然而，由于头孢地尼在生物药剂学分类系统(BCS)中属Ⅳ类药物，具有低溶解性、低渗透性的特点，体内吸收是关键的限速因素。因此，仅以体外溶出试验预测其制剂质量一致性的能力十分有限[3] ......