王 燕，牟 聪，刘金凤，吕慧敏(1.南京师范大学泰州学院化学与生物工程学院，江苏泰州 5300；.扬子江药业集团有限公司药物研究院，江苏泰州 5300)

    替格瑞洛原料药粒径对其片剂体外溶出行为的影响

    王 燕1*，牟 聪2#，刘金凤2，吕慧敏2(1.南京师范大学泰州学院化学与生物工程学院，江苏泰州 225300；2.扬子江药业集团有限公司药物研究院，江苏泰州 225300)

    目的：研究替格瑞洛原料药粒径对其片剂体外溶出行为的影响。方法：取替格瑞洛原料药及其经粉碎不同时间(15、30、40、60 s)后得到的不同粒径的粉末A、B、C、D、E，以湿法制粒法制备成片剂；采用紫外分光光度法在300 nm波长处测定上述各自制片在60 min内的体外累积溶出度(以0.2%聚山梨酯溶液为溶出介质，桨法)，并以原研片为参比制剂，用相似因子(f2)法比较5种自制片与原研片体外溶出行为的相似性。结果：粉末A、B、C、D、E的d(0.9)分别为69.181、40.778、24.805、12.611、3.083 μm，f2值分别为27.77、36.79、50.06、67.68、79.99。结论：替格瑞洛原料药粒径越小，所制片剂溶出行为越接近原研片。原料药经粉碎后可显著提高替格瑞洛片的体外溶出度。为获得与原研片生物等效的制剂，建议替格瑞洛原料药粉末粒径分布宜控制在d(0.9)≤20 μm。

    替格瑞洛；原料药；粒径分布；相似因子；紫外分光光度法；体外溶出度

    替格瑞洛(Ticagrelor)是一种新型环戊基三唑嘧啶类抗血小板聚集药物[1]，2010年在欧洲上市，2012年11月替格瑞洛片(商品名：倍林达)在我国上市，同年我国《经皮冠状动脉介入治疗(PCI)指南》也将其列为抗血小板治疗药物之一，目前已成为国外许多急性冠脉综合征(ACS)治疗指南推荐的抗血小板治疗用药[2-4]。由于替格瑞洛为生物药剂学分类系统(BCS)Ⅳ类化合物，为难溶性药物，其粒径分布会影响替格瑞洛片的体外溶出行为。笔者通过对原料药进行不同时间的粉碎得到不同粒径分布的粉末，再通过相同的制备工艺制成不同批次的自制片，与原研参比制剂进行体外溶出行为的对比研究，以期优选出原料药粉末的最适粒径分布，制备出与原研参比制剂生物利用度一致的产品[5]。

    1 材料

    1.1 仪器

    DFT-50型手提式高速万能粉碎机(温岭市林大机械有限公司)；GSL-101BII型激光颗粒分布测量仪(辽宁仪表研究所有限责任公司)；XP205型电子天平、HX204型快速水分测定仪(瑞士Mettler Toledo公司)；G20湿法制粒机(深圳信宜特科技有限公司)；YD-3型硬度测定仪(天津市国铭医药设备有限公司)；Y-160型摇摆式颗粒机(江苏省泰州市第三制药机械厂)；C&C800型旋转式压片机(北京创博佳维科技有限公司)；RCZ-8M型智能药物溶出仪、ZKT-18F型真空脱气仪(天津天大天发有限公司)；Cary50 Bio型紫外-可见分光光度仪(美国Varian公司) ......