鄢 欢，张 觅，蒋巧俐，程 虹(武汉大学中南医院临床药学室，武汉 430000)

    甲氨蝶呤遗传药理学的研究进展

    鄢 欢*，张 觅，蒋巧俐，程 虹(武汉大学中南医院临床药学室，武汉 430000)

    目的：了解甲氨蝶呤(MTX)的遗传药理学研究进展。方法：查阅近年来国内外相关文献，就MTX遗传药理学的研究进展进行归纳和总结。结果与结论：MTX不能自由跨过细胞膜，须借助还原性叶酸载体1进入胞内发挥药理作用；细胞上的三磷酸腺苷结合盒转运体可将进入胞内的MTX转出细胞；有机阴离子转运肽介导两亲性物质的摄取，上述转运体基因多态性会影响MTX的疗效。多聚谷氨酰胺合成酶、γ-谷氨酰水解酶、二氢叶酸还原酶、亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)、胸苷酸合成酶、5-氨基咪唑-4-甲酰胺-核苷酸甲酰转移酶、蛋氨酸合成酶和蛋氨酸合成还原酶等的基因多态性会直接影响MTX的代谢、疗效和不良反应。目前能够用于临床的基因多态性位点仅为MTHFR 677C>T和MTHFR 1298A>C，可通过筛查其单核苷酸基因多态性来指导非霍奇金淋巴瘤患者的大剂量MTX化疗。MTX的作用受多种基因及其相互作用调控，可能还存在种族等其他因素作用，需对与MTX相关的基因多态性位点进行更深入的综合研究。

    甲氨蝶呤；基因多态性；二氢叶酸还原酶；亚甲基四氢叶酸还原酶；遗传药理学

    甲氨蝶呤(MTX)是一种叶酸拮抗药，临床常用于白血病、恶性肿瘤和自身免疫性疾病的治疗。二价的MTX阴离子通过细胞表面的还原性叶酸载体1(RFC1，也称SLC19A1)进入细胞，转入胞内的MTX在多聚谷氨酰胺合成酶(FPGS)的催化下形成MTX多聚谷氨酸聚合物(MTX-PGs)并在细胞内发挥作用。同时，MTX-PGs可被γ-谷氨酰水解酶(GGH)水解为MTX单体。MTX的药理活性主要取决于其胞内浓度，其主要的靶向目标为二氢叶酸(DHF)还原酶(DHFR)、胸苷酸合成酶(TS)和5-氨基咪唑-4-甲酰胺-核苷酸甲酰转移酶(ATIC)。MTX抑制DHFR，致DHF无法还原成四氢叶酸(THF)，使嘌呤和嘧啶核苷酸的生物合成受到阻滞。胞内的MTX可被细胞表面的三磷酸腺苷(ATP)结合盒转运蛋白[如多药耐药蛋白(MRP)、乳癌耐药蛋白(BCRP)和P糖蛋白(P-gp)]转运出细胞，导致其胞内浓度降低[1]。MTX的转运在某些组织中还和有机阴离子转运肽(OATP)有关。临床给予不同患者同等剂量MTX后，患者消除相血药浓度个体差异大，耐受性和不良反应也有差异。与上述通路有关的基因遗传多态性会直接影响MTX的代谢、疗效和毒性[2] ......