卜鑫珏，张 涛，王 驰，夏喜坚，陈国松(1.重庆医科大学药学院，重庆 400016；.福安集团重庆礼邦药物开发有限公司，重庆 40111)

    盐酸乐卡地平Ⅰ、Ⅱ晶型及无定型对制剂制备的影响

    卜鑫珏1*，张 涛2，王 驰1#，夏喜坚2，陈国松2(1.重庆医科大学药学院，重庆 400016；2.福安集团重庆礼邦药物开发有限公司，重庆 401121)

    目的：研究盐酸乐卡地平Ⅰ、Ⅱ晶型及无定型对制剂制备的影响，为其制剂开发及一致性评价提供理论基础。方法：采用X-射线粉末衍射(XRD)、红外分光光度(IR)和差式扫描量热(DSC)法鉴定盐酸乐卡地平的3种晶型；采用XRD法比较粉粹、研磨、加压工艺，湿法制粒中黏合剂溶剂(水、乙醇)和干燥温度(50、60、70℃)对盐酸乐卡地平3种晶型稳定性的影响；比较3种晶型盐酸乐卡地平片在水、盐酸、pH 4.5醋酸盐缓冲液、pH 6.8磷酸盐缓冲液4种介质中的体外溶出度。结果：XRD显示，Ⅰ、Ⅱ晶型均有特征衍射峰，且2 θ值不一致，无定型无特征衍射峰；IR显示，3种晶型具有不同的吸收强度和吸收峰数目；DSC显示，Ⅰ、Ⅱ晶型分别在194.6、207.3℃有明显吸热峰，无定型在86.1℃有明显吸热峰、299.8℃有放热峰。粉粹、研磨、加压及干燥温度对3种晶型转变均无影响；湿法制粒时水对晶型转变无影响，乙醇会引起Ⅰ晶型的晶型转变。除在盐酸中Ⅰ晶型与Ⅱ晶型片比较f2＝68外，4种介质中3种晶型盐酸乐卡地平片溶出度两两比较的f2均小于50。结论：XRD、IR、DSC法均能鉴定盐酸乐卡地平的3种晶型。用Ⅰ晶型制备盐酸乐卡地平片时，湿法制粒应避免使用乙醇作为黏合剂溶剂，建议使用水。不同晶型会影响所制盐酸乐卡地平片的体外溶出度。

    盐酸乐卡地平；Ⅰ晶型；Ⅱ晶型；无定型；鉴定；稳定性；体外溶出

    近年来，国际上对药物的多晶型现象十分重视，药品的不同晶型对药品的临床有效性、安全性、药品质量都有影响[1]。盐酸乐卡地平属于第三代二氢吡啶类钙离子拮抗药，是生物药剂学分类系统(BCS)Ⅱ类药品，已于2010年在中国上市，相对分子量为648.2。盐酸乐卡地平口服吸收好，药动学参数tmax为1.5～3 h、t1/2β为2～5 h，适用于轻、中度高血压的治疗，具有起效平缓、无耐受性、作用持久等特点[2]。

    目前已发现盐酸乐卡地平的晶型有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ晶型及无定型，其中无定型不稳定，但溶解度高；Ⅰ、Ⅱ晶型较其他晶型稳定，且Ⅱ晶型比Ⅰ晶型更稳定，但其溶解性不如Ⅰ晶型。本文对盐酸乐卡地平的Ⅰ、Ⅱ晶型及无定型进行鉴定、稳定性、体外溶出等研究 ......