冯频频，彭文星，石秀锦，杜海燕，仇 琪，林 阳(首都医科大学附属北京安贞医院/北京市心肺血管疾病研究所药事部，北京 100029)

    基因多态性对华法林剂量影响的研究进展

    冯频频*，彭文星，石秀锦，杜海燕，仇 琪，林 阳#(首都医科大学附属北京安贞医院/北京市心肺血管疾病研究所药事部，北京 100029)

    目的：了解基因多态性对华法林剂量的影响以及其在临床的应用研究，以期为华法林的精准用药提供参考。方法：查阅近年来国内外相关文献，对华法林基因多态性以及其在临床的应用研究进行归纳和总结。结果与结论：影响华法林剂量的主要基因为细胞色素P450(CYP)2C9和维生素K氧化物还原酶复合体1(VKORC1)。华法林主要由CYP2C9酶完成代谢，与其代谢最密切的突变型为CYP2C9*2和CYP2C9*3。携带CYP2C9*2、CYP2C9*3等位基因的患者比野生型CYP2C9*1/*1患者有更高的过度抗凝和出血风险，提示携带CYP2C9*2、CYP2C9*3等位基因的患者所需华法林的剂量低于野生型CYP2C9*1/*1患者。VKORC1的酶活性直接影响华法林的抗凝效果，VKORC1基因与华法林早期治疗的影响较大。CYP4F2、γ-谷氨酰基羟化酶(GGCX)、载体蛋白E(APOE)、微粒体环氧化物水纤酶编码基因(EPHX1)等基因与华法林的剂量均呈现一定的相关性。华法林基因检测的临床应用主要依据FDA建议的基因多态性与华法林初始剂量对照表和剂量计算公式，但与华法林的给药剂量相关的两项临床研究结果并不一致，检测基因并结合计算公式将华法林应用于临床是否具有意义仍存在争议。

    华法林；药物基因组学；剂量；基因多态性

    华法林为维生素K拮抗药，是目前临床应用最广的口服抗凝药，其作用于体内维生素K的氧化还原过程，抑制凝血因子的生成以发挥抗凝作用，常用于心房颤动、静脉血栓、肺栓塞和心瓣膜置换术后等抗凝治疗[1]。华法林为一线口服抗凝药，其治疗和预防血栓性疾病的疗效和经济性得到临床广泛认可。近年来，新型口服抗凝药为临床带来了更多抗凝选择[2]，但华法林仍是临床抗凝治疗的首选药物。华法林治疗窗窄、个体差异大，临床需根据患者国际标准化比值(INR)调整其剂量，反复检测和长期剂量调整则会影响患者依从性，并可能会造成过度抗凝或抗凝不足[3-4]。华法林个体差异的原因包括遗传因素和非遗传因素(身高、体质量和饮食等)，遗传基因多态性是华法林存在个体差异的主要因素。华法林的临床应用若结合患者基因型等个体因素对剂量进行调整，患者的依从性、疗效和预后将得以改善 ......