孙晋瑞，李丹，王洪臣，邓玉晓，杨利(山东省药学科学院/山东省化学药物重点实验室，济南250101)

    匹可硫酸钠的合成工艺改进

    孙晋瑞*，李丹，王洪臣，邓玉晓，杨利(山东省药学科学院/山东省化学药物重点实验室，济南250101)

    目的：改进匹可硫酸钠的合成工艺。方法：通过改变反应溶剂、加料方式、精制方法和形成结晶水等方法对匹可硫酸钠的合成工艺进行改进。以苯酚为起始原料，与2-吡啶甲醛缩合制得4，4′-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚，并考察其收率；然后经酯化、成盐，形成结晶水得到匹可硫酸钠，再考察其纯度。结果：关键中间体4，4′-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚的收率达88%以上，精制后的产品纯度达99.5%以上。匹可硫酸钠一水合物稳定，单一杂质含量小于0.1%。结论：改进后的工艺简单、条件温和，适合大规模生产。

    匹可硫酸钠；合成工艺；4，4′-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚；改进

    匹可硫酸钠(Sodium picosulfate)化学名为4，4′-(吡啶-2-基亚甲基)双苯基双硫酸酯钠盐一水合物，是由意大利De Angeli公司开发。1980年5月该药以Laxoberon的商品名获得上市许可，目前已在意大利、德国、日本、澳大利亚等多个国家广泛使用，2012年7月美国FDA批准匹可硫酸钠-氧化镁-枸橼酸口服散剂上市(商品名：Prepopik)[1]。临床上匹可硫酸钠主要用于治疗各种便秘症，如术后辅助排便、造影剂给药后促进排便、手术前肠管内容物排除、大肠检查(内窥镜)前处理、肠道内容物排除等。该药临床效果好、副作用很小、安全系数高，作为日服1次的便秘药，匹可硫酸钠在治疗便秘方面与国内已上市的药物比较具有较大的优势特点，市场前景广阔[2-4]。

    匹可硫酸钠的合成路线文献报道较多，根据起始原料的不同，主要分为以下3种：(1)以苯酚为起始原料，在硫酸作用下与2-吡啶甲醛进行缩合反应得4，4′-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚(化合物A)，再与氯磺酸进行硫酸酯化、碱中和后得到4，4′-(吡啶-2-基亚甲基)双苯基双硫酸酯钠盐(即匹可硫酸钠无水物，化合物B)[5-7]。(2)以2，6-二氯苯酚(溴)为起始原料，在硫酸作用下与2-吡啶甲醛缩合生成3，3′，5，5′-四氯(溴)-4，4′-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚，先进行脱氯还原，再和氯磺酸进行硫酸酯化反应；或硫酸酯化后，再利用镍铝合金进行脱氯还原得到化合物B[8-10]。(3)以2-氯(溴)苯酚为起始原料，在硫酸作用下与2-吡啶甲醛缩合后，得到的产物先进行脱卤素还原，再进行硫酸酯化碱中和后得到化合物B；或者是先进行硫酸酯化 ......