陈瑞，张丽，蔡进，朱高峰1，，汤磊1，，黄静#

    (1.贵州省化学合成药物研发利用工程技术研究中心，贵阳 550004；2.贵州医科大学药学院，贵阳 550004)

    胰岛素增敏剂是一类针对胰岛素抵抗的2型糖尿病的治疗药物，也是目前降糖药研发的热点之一[1]。腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是一种重要的代谢应激蛋白激酶，在调节代谢和能量平衡特别是在胰岛素抵抗发生过程中发挥着重要的作用[2-3]。本课题组在前期研究中发现一系列四氢咔唑类化合物具有明显的降糖作用，其中的代表性化合物ZG02[6-苄氧基-9-(4-氯甲苯酰基)-四氢化咔唑-3-羧酸，化学结构见图1]具有较好的胰岛素增敏活性，可通过激活AMPK途径来降低db/db小鼠的血糖和胰岛素水平[4]；同时，ZG02在体内活性测试中并未表现出罗格列酮样体质量增加等不良反应[5]，是一种极具开发价值和应用前景的化合物。

    图1 ZG02的化学结构Fig 1 Chemical structure of ZG02

    与体内代谢研究不同，体外代谢研究可在新药研发早期利用体外代谢参数合理预测候选化合物的体内药动学行为，指导其后期药效学、药动学研究以及安全性评价模型的选择，有助于缩小体内研究的筛选范围[6-7]。化合物代谢稳定性差意味着其在体内较易被代谢，往往导致不良的药动学性质，如体内生物利用度低、作用时间短等[8]。药物代谢可分为Ⅰ相和Ⅱ相：Ⅰ相代谢最重要的酶系为细胞色素P450(CYP)，该酶系包含两个重要的蛋白组分，即含铁血红素蛋白和黄素蛋白，后者能将还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(即还原型辅酶Ⅱ，NADPH)的电子转移至CYP-底物复合体上，完成药物的氧化、还原反应[9-11]；Ⅱ相代谢的结合代谢酶为尿苷二磷酸(UDP)-葡萄糖醛酸转移酶(UGT)，其中UGT是一类位于内质网膜上的超家族代谢酶，也是Ⅱ相代谢过程中的主要酶系，可以将尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)上的葡萄糖醛酸转移至内源性或外源性化合物上，完成药物的葡萄糖醛酸化结合反应[12-13]。为初步预测ZG02在大鼠体内的代谢情况，本研究以超高效液相色谱-串联质谱法(UPLC-MS/MS)为检测手段，对ZG02在大鼠肝微粒体孵育体系(包括Ⅰ相、Ⅱ相及两相孵育体系)中的体外代谢特征进行分析，以期为其体内消除规律研究、代谢产物确证以及药物应用等提供理论依据 ......