郭志渊，赵欣庆，朱恒怡，袁 军(四川省食品药品检验检测院，成都 611731)

    福多司坦于1988年由日本SS制药株式会社研发创制，1990年与同仁医药化工株式会社开展临床试验[1-2]，2001年12月7日首次在日本上市[3]。福多司坦作为一类高效祛痰药物[4]，应用前景较好。目前，国内制备福多司坦原料药的工艺有2种，一种是盐酸半胱氨酸与烯丙醇反应制得[5]，另一种是盐酸半胱氨酸与3-卤代-1-丙醇反应制得[6]。国内上市的福多司坦口服固体制剂有片剂、胶囊剂及颗粒剂。

    在福多司坦原料药及其制剂现行标准[7-9]中，有关物质检测方法虽各不相同，但均仅控制了未知杂质及福多司坦右旋异构体。然而，根据化学药物杂质研究的技术指导原则[10]要求，无论原料或制剂含量大于鉴定阈值的杂质都应进行鉴定，明确杂质的结构并对其限度进行研究。在2018年仿制药一致性评价中，为了区分福多司坦各仿制药工艺的差异及质量的优劣，笔者收集了相关文献[11-14]报道的福多司坦中的检测出的有关杂质，如半胱氨酸(杂质A)、胱氨酸(杂质B)、福多司坦亚砜(杂质C)、(2R，2'R)-3，3'-(丙基-1，3-二硫代)双(二氨基丙酸)(杂质E)、(-)-(R)-2-(3-羟丙基)氨基-3-(3-羟丙基硫代)丙酸(杂质F)、(-)-(R)-2-氨基-3-(3-氯丙基硫代)丙酸(杂质G)，并采用高效液相色谱(HPLC)外标法及加校正因子的主成分自身对照法对福多司坦原料药及其仿制药生产企业生产的片剂、胶囊剂中的这些杂质进行定量分析，以期为福多司坦仿制药一致性评价提供参考。福多司坦及其杂质结构式见图1。

    图1 福多司坦及其杂质结构式Fig 1 Structures of fudosteine and its impurities

    1 材料

    1.1 仪器

    2695 HPLC仪(美国Waters公司)；1260 HPLC仪(美国Agilent公司)；CPA225D电子天平、A8000多参数测量酸度计(瑞士梅特勒-托利多公司)。

    1.2 药品与试剂

    福多司坦对照品(批号：100920-201802，纯度：99.5%)、杂质B对照品(批号：140632-200502，纯度：99.3%)均购自中国食品药品检定研究院；杂质A对照品(加拿大TRC公司 ......