何京亚，桑广泽，乔友备，贺欣，余喆，吴红

    (空军军医大学药学系药物化学与药物分析学教研室，西安710032)

    以吗啡为代表的麻醉性镇痛药物因作用于中枢神经阿片受体，能强效缓解疼痛，是临床上最常用的镇痛药物。国内常用的阿片类麻醉性镇痛药主要有吗啡、哌替啶、芬太尼、二氢埃托啡、羟考酮、可待因等[1]。其中芬太尼系人工合成的强效麻醉性镇痛药，亲脂性高，易于透过血脑屏障进入中枢神经系统与阿片受体结合，产生强效镇痛作用，其镇痛效能约为吗啡的80～100倍[2-4]。但枸橼酸芬太尼在机体内吸收、代谢、消除迅速，需重复给药才能维持有效血药浓度。目前上市的芬太尼缓释制剂主要包括芬太尼透皮贴剂、芬太尼口腔黏膜贴片和芬太尼口颊含片，但我国上市的仅有透皮贴剂。芬太尼透皮贴剂起效缓慢，20～48 h后才能发挥较好的镇痛作用，适于慢性钝痛治疗，且易发生累积中毒[2-7]。

    口腔黏膜给药作为芬太尼的新型给药途径，具有可避免肝脏首过效应、不易致敏、渗透性高、使用方便等特点，无需用水吞服，特别适合吞咽困难的患者，且可根据止痛需要决定口颊片在口腔中停留的时间，一旦出现不适，可随时终止用药。1998年美国Cephalon公司上市了芬太尼口腔黏膜给药制剂(商品名：Actiq)[8-9]；2006年11月Cephalon公司采用OraVescent@释药发明技术开发了首个芬太尼口腔泡腾片(商品名：Fentora)[10-15]，Fentora起效迅速，5～10 min即可达到有效血药浓度，但是其镇痛作用短暂，不能完全满足长时间镇痛的需要。世界卫生组织对癌症患者制定了合理应用止痛药的3条基本原则，即三阶梯止痛原则：经口、按时、逐级，目前镇痛药的口腔给药研究已经成为镇痛领域中最具发展前景的研究之一[16-17]。本课题组在参考Actiq、Fentora制剂基础上制备了芬太尼口颊片，构建了双相释药体系。其中，速释层采用泡腾联合崩解技术，药物释放后经口腔黏膜吸收快速达到有效血药浓度；缓释层采用高分子骨架黏性辅料制备，可直接黏附于口腔黏膜并缓慢释药，长时间维持有效血药浓度，实现快速、持久的镇痛效果。本文采用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法检测比格犬体内枸橼酸芬太尼血药浓度，并研究芬太尼口颊片在比格犬体内的药动学。

    1 材料 ......