宋再伟，刘爽，易湛苗，张恩瑶，赵荣生，3#

    (1.北京大学第三医院药剂科，北京100191；2.北京大学药学院药事管理与临床药学系，北京 100191；3.北京大学医学部药物评价中心，北京 100191)

    骨肉瘤是最常见的原发性恶性骨肿瘤，好发于儿童与青少年。目前骨肉瘤治疗难度仍较高，临床上多采用以外科治疗为主、化疗或其他治疗为辅的治疗方案[1]。对于骨肉瘤的化疗方案，美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)、《骨肿瘤临床实践指南》[2]、欧洲肿瘤内科学会(European Sarcoma Network Working Group，ESMO)、《骨肉瘤诊断、治疗和随访指南》[3]、《中国骨肉瘤临床循证诊疗指南(2018)》[4]均推荐了大剂量甲氨蝶呤[High-dose methotrexate(HDMTX)，静脉注射，>500 mg/m2[5]]作为一线化疗药物。在骨肉瘤化疗方案中，HD-MTX在有效提高血药浓度、改善疗效的同时，其药物不良反应发生率也相应增加，包括血液毒性、肝毒性、肾毒性和神经毒性等严重不良反应。HD-MTX不良反应存在较大的个体差异，可导致化疗中断、肿瘤复发，影响治疗，因此受到广泛关注[6]。

    MTX是叶酸拮抗剂，其通过与细胞内二氢叶酸还原酶结合，竞争性地抑制二氢叶酸还原酶活性，阻断二氢叶酸转化为具有生物活性的四氢叶酸，进而发挥药理作用。在甲氨蝶呤代谢途径中，亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)、还原性叶酸载体(RFC)、P-糖蛋白(P-gp)相关的基因多态性被广泛研究[7-9]。MTHFR是细胞内叶酸代谢的关键酶，对MTX发挥药理作用有重要意义，其基因常见多态是MTHFR C677T(rs1801133)/A1298C(rs1801131)[7]。RFC1/SLC19A1是转运MTX进入细胞产生疗效的重要载体，RFC1G80A(rs1051266)存在多态性[8]。P-gp是由多重耐药基因(MDR1/ABCB1)编码的外排蛋白，将MTX外排出细胞，其基因常见多态是MDR1C3435T(rs1045642)[9]。

    目前，国内外对MTHFR C677T/A1298C、RFC1G80A、MDR1C3435T多态性与HD-MTX不良反应相关性的研究结论不一致，有研究[10]表明，MTHFR677CT/TT型可显著增加中国人群的中重度口腔黏膜炎的发生风险，而比利时人群中未观察到显著相关性[11]。骨肉瘤患者中HD-MTX个体化用药仍缺乏有效指导 ......