刘方，张建永，李晓飞

    (遵义医科大学基础医学院，贵州遵义563000)

    肝是人体重要的消化器官，对来自体外的许多物质如药物、毒物等，具有生物转化作用，即“解毒作用”，与此同时，药物在肝的代谢作用下，可直接或者间接对肝造成毒性。药物肝毒性是指应用临床治疗剂量的药物时，机体被药物或其代谢物损伤所引起的肝毒性；肝毒性是最常见的不良反应之一，是造成急性肝损伤的病因之一，也是当下药物研发失败，使用受限甚至退出市场的主要原因之一[1]。在我国，除了化学药物外，中药肝毒性案例也时有发生[2]，因此，药物引起的肝毒性不容忽视，亟需对不同来源药物的肝毒性机制深入研究从而进行有效防治。相关研究发现[3]，药物引起的肝毒性涉及多种因素和机制，如代谢激活、先天免疫系统介导、环境因素和个体遗传差异等，然而药物致肝毒性的毒理机制尚未完全明了。

    肝细胞富含的内质网是药物在体内代谢的重要场所，可通过其膜上混合功能氧化酶系统(CYP450酶)将药物进行代谢，但此过程会影响肝脏内质网的代谢平衡，诱导内质网应激(Endoplasmic reticulum stress，ERS)发生，严重时可诱导肝细胞凋亡等，产生肝毒性[4]。基于药物诱发的ERS在肝毒性中可能扮演重要作用，故笔者以“内质网应激”“信号通路”“药物”“中药”及“肝毒性”“Endoplasmic reticulum stress”“Signaling pathways”“Medicine”“Traditional Chinese medicine”“Liver toxicity”等为关键词，组合查询2001年1月-2018年12月在中国知网、万方数据、Web of Science、PubMed等数据库中的相关文献，共检索到相关文献134篇，其中有效文献59篇。现对ERS及其在各种药物致肝毒性机制中的研究进行归纳总结，以期为药源性肝毒性的防治提供参考。

    1 ERS发生机制

    ERS是指在各种应激原作用于细胞后，通过诱发内质网腔内错误折叠和未折叠蛋白的堆积以及钙离子平衡紊乱，激活未折叠蛋白反应(Unfolded protein response，UPR)和半胱氨酸蛋白酶12(Caspase12)介导的凋亡通路等，引起细胞内的一系列反应[5]。根据诱发原因可将ERS分为3种类型：(1)未折叠或者错误折叠蛋白质在内质网腔内蓄积引发UPR[6]；(2)当大量蛋白质在内质网腔内过度蓄积时可引起内质网过度负荷反应(ER over-load response，EOR)，进一步激活细胞核因子κB(NF-κB) ......