王忠元 杨华丽 崔杏 朱高峰 汤磊 廖伟科

    中圖分类号 969.1;R917 文献标志码 A 文章编号 1001-0408(2021)11-1325-05

    DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.11.08

    摘 要 目的：建立测定肝微粒体中Foretinib衍生物LWK-126质量浓度的方法，研究其在大鼠、比格犬、人肝微粒体中的代谢稳定性。方法：采用体外肝微粒体孵育体系，将LWK-126分别溶于由还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸溶液启动的大鼠、比格犬、人肝微粒体孵育体系中，于37 ℃水浴下分别孵育0、5、10、20、30、60 min时加入含内标(1 μg/mL甲苯磺丁脲)的乙腈终止反应，并采用超高效液相色谱-串联质谱法检测各孵育体系中LWK-126的质量浓度。以Waters BEH C18为色谱柱，以水(含0.01%甲酸)-乙腈(含0.01%甲酸)为流动相进行梯度洗脱，流速为0.4 mL/min，柱温为30 ℃，进样量为2 μL;离子源为电喷雾电离源，采用正离子模式采集，扫描范围为m/z 50→1 200。以孵育0 min时LWK-126的质量浓度为参照，计算其在不同孵育体系中的剩余百分率与酶动力学参数。结果：LWK-126检测质量浓度的线性范围为0.05～15 μg/mL(R 2=0.999 2)，定量下限为0.05 μg/mL，最低检测限为0.01 μg/mL，精密度、准确度、提取回收率和基质效应均符合生物样品定量分析的要求。LWK-126在人、大鼠、比格犬肝微粒体中孵育60 min后的剩余百分率分别为(33.17±4.52)%、(3.14±6.73)%、(1.38±5.85)%，半衰期分别为33.15、11.76、5.62 min，清除率分别为38.45、118.81、245.76 μL/(min·mg) ......