申亦可 尼样卓玛 胡琳 秦宁宁 李文斌 赵安鹏 王荣 孙月梅

    关键词二甲双胍;药动学;基因多态性;药物相互作用;肠道菌群;高原低氧

    二甲双胍是一种基础口服降糖药物，广泛用于2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的治疗。《中国2型糖尿病防治指南(2020 年版)》建议将二甲双胍作为T2DM患者的一线治疗药物[1]。对于肾功能良好的患者，在接受二甲双胍多剂量治疗后，其药物消除半衰期(t1/2)约为5 h，平均肾脏清除率(CLr)为(510±130)mL/min，表观分布容积(Vd)为63～276 L，口服清除率(CL/F)为(1 140±330)mL/min，绝对生物利用度(F)为40%～70%[2]。一项荟萃分析结果表明，与安慰剂组相比，持续服用3 个月二甲双胍(1 500 mg)的T2DM患者的糖化血红蛋白水平降低了1%[3]。但在临床实际应用过程中，二甲双胍的疗效和不良反应存在显著的个体差异，大约30%～40%的患者服用二甲双胍后未能降至理想的血糖水平[4]。Christensen 等[5]研究表明，服用相同剂量二甲双胍的受试者血浆稳态谷浓度为54～4 133ng/mL，提示该药的药动学行为可能存在较大的个体差异，需对部分患者的用药剂量进行调整以达到满意的治疗效果[3，6]。药动学研究是临床合理用药的基础，二甲双胍血药浓度个体差异较大，可能导致药物在个体水平引发不同程度的不良反应，或者呈现出不同的药效。为指导二甲双胍的临床个体化用药，本研究对二甲双胍药动学影响因素(如基因多态性、药物相互作用、肠道菌群、高原低氧环境、生理功能等)的研究进展进行了综述。

    1 基因多态性对二甲双胍药动学参数的影响

    1.1 吸收和分布

    二甲双胍主要在肠上皮细胞和肝细胞中吸收和分布，主要由有机阳离子转运体1(organic cation transporter1，OCT1)、OCT3[7 - 9]、新型有机阳离子转运体1(novelorganic cation transporters 1，OCTN1)[10]和质膜单胺转运蛋白(plasma membrane monoamine transporter，PMAT)[11]介导转运(图1A、图1B)。

    二甲双胍经口服后主要在小肠被缓慢吸收 ......