张成勇 李玥 杨颖 朱日然

    关键词多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂;药物联用;抗肿瘤;临床前研究

    多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase，PARP]在细胞DNA损伤修复中具有重要作用，即当细胞DNA发生断裂时，PARP 可结合到断裂处，寡集包括组蛋白在内的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖的腺苷二磷酸核糖聚合酶以及其他DNA修复酶，完成受损DNA的修复[1]。2005 年，科学家首次发现了一种可抑制PARP 功能的小分子化合物，并将其命名为PARP 抑制剂[2]。有研究表明，该化合物可与突变的乳腺癌易感基因BRCA相互影响，从而导致肿瘤细胞死亡，最终首次实现了PARP抑制剂介导的合成致死[2]。作为具有革新意义的新型抗肿瘤药，目前已上市的常用PARP抑制剂包括奥拉帕利(AZD2281)、尼拉帕利(MK-4827)、Rucaparib、Veliparib(ABT-888)、Fluzoparib 和Talazoparib(BMN-673)等，主要适应证包括乳腺癌、卵巢癌和原发性腹膜癌等，且上述药物针对前列腺癌、胃癌、肺癌的研究也正在进行中[3]。

    早期关于PARP抑制剂的研究主要集中在单药治疗领域，但有研究指出，PARP 抑制剂单独使用具有毒性高、易产生耐药等问题，同时其适应证较为狭窄，临床应用受限[4];PARP抑制剂对具有同源重组修复缺陷的肿瘤细胞具有较强的杀伤作用，但对DNA损伤修复功能完好的肿瘤细胞杀伤力弱。2010 年以来，PARP抑制剂联合应用受到学界越来越多的关注。为了解PARP抑制剂与放疗或其他药物联合应用抗肿瘤的研究进展，笔者综述了PARP抑制剂联合应用的临床前研究现状，以期为该药在恶性肿瘤治疗领域中的应用提供参考。

    1 PARP抑制剂联合放疗

    放疗是恶性肿瘤的主要治疗手段之一，其作用靶点正是肿瘤细胞的DNA。大量研究表明，PARP抑制剂联合放疗具有良好的协同抗肿瘤效果。Zhan 等[4]研究发现，奥拉帕利联合放疗可诱导人食管腺鳞癌细胞的凋亡并抑制细胞的增殖，且这种抑制效果在乏氧状态下更加显著，其相关机制与乏氧状态下细胞同源重组修复(homologousrecombination repair，HRR)功能受到抑制以及重组蛋白A(recombination protein A，Rad51)表达下调有关;在裸鼠移植瘤模型实验中，奥拉帕利联合放疗同样具有协同抗肿瘤作用。Park 等[5]在ARID1A 基因缺失的人子宫内膜癌细胞中发现，奥拉帕利联合低剂量放疗具有体内外协同抗肿瘤作用 ......